株式会社イーコンプライアンス

日本もPIC/Sに加入し、PIC/S-GMPガイドとのギャップ６つがGMP省令の施行通知で要求事項となった。６つのギャップ以外のPIC/S-GMPガイドについても参考とすべき位置づけになっている。６つのギャップは医薬品のリスクを早めに見つけその対応を行うものとして、リスク対応、製品品質照査、長期安定性試験、原料/資材管理、定期バリデーションがある。
製造所では問題が起きてから行動することよりも、品質データから予兆を早く知る、問題になる前に調査する（OOT管理）、問題が起きればその是正・予防管理をしっかりと行いPlan-Do-Check-Actionの品質サイクルを回していくことがますます重要になってきている。
今回、予兆に早く気づき対応を取る仕組みとして、アラート・アクションレベルによる管理がある。GMP管理の中でこのアラート・アクションレベル管理が有効なケースを取り上げ、この設定と運用/対応について事例を交えながら紹介する。問題を事前に解決するには過去の大きな問題や医薬品の失敗例から学ぶことも大切である。問題解決の考え方についても紹介する。

＜受講後、習得できること＞
・OOT管理。
・アラート・アクションレベルの管理運用について知る。
・環境モニタリングについて知る。

バイオ医薬品の原薬・製剤の品質保証体制（製造管理及び品質管理）の要点（GMPの要件、CTDへのまとめ方）のみならず、委託における必要事項（製造委託、試験委託、種々の技術移転）や変更管理（製法変更、サイトチェンジでの同等性の評価方法）及び逸脱管理を含む品質システムについてリスク管理の観点から解説します。
また、承認取得時あるいは定期的な当局による査察時の重大指摘から品質システムにおけるポイントも解説します。

◆講習会のねらい◆
・外部委託（製造、品質試験）時に依頼者として確認する必要があるのは何か？
・技術移転、逸脱管理、変更管理での要点は？
・開発中の規格はどのように設定すればよいか？
・分析法バリデーションはいつ行うべきか？
・有効期間の設定（開発中の延長）はどの様に行えばよいのか？
・製法変更時の同等性評価のポイントはあるのか？

2015年に血漿分画製剤の不正製造が発覚し、当局（PMDA・厚生労働省）は法69条に基づき立入調査を実施したが、2017年に原薬の無届輸入品混入事件がさらに発覚されたことに伴い、当局は無通告査察（立入調査）の範囲を拡大して進めているところである。
　この講座では無通告査察の調査で浮かび上がってきた実態を紹介し、品質保証のあり方/製造販売申請書と製造・試験検査記録書の整合性/GMP文書の管理等について、今後の準備・対応のポイントを説明する。さらにPMDA品質管理部の動向についても解説する。

第1部　12:30〜14:00
『原薬製造におけるバッチ合成プロセスのスケールアップと品質リスク要因』
本講演では、実験室で確立した製造プロセスを生産プラントに実装する際に必要となる(1)スケールアップ予測のポイントならびに(2)スケールアップにおいて懸念される品質リスク要因についてプラントの装置特性の観点から事例を交えて解説する。

第2部　14:15〜16:45
『医薬品・原薬製造プロセスにおけるフロー合成技術でのスケールアップ実用化とＧＭＰレベルでの生産の考え方』
医薬品原薬合成におけるフロー合成技術の活用について本講座で述べる。フロー合成が適した反応，プロセスを解説するとともに，AIを活用した反応ルート，条件の最適化についても言及する。GMPレベルで実施されている連続生産の事例を紹介するとともに，連続生産に対するPMDAの考え方も解説する。

　医薬品の製造販売承認書と製造実態の整合性が問題となり、各製造所ではそのチェックにご苦労されていると思われる。また、記録やデータの扱いにおいて、データインテグリティが求められ、その取り扱いに悩まれている製造所も多い。文書や記録の取り扱いを効率的に行い、ヒューマンエラーを防止するための文書管理について解説する。

製造販売承認書の「一斉点検」の結果、対象3万2466品目の約7割に当たる2万2297品目に、軽微変更届が必要な相違が認められた。この結果を受け厚労省は法令順守の徹底を求める通知を発出し、相違があった品目を持つ479社に口頭での注意や顛末書徴収などの行政指導を行った。その後、当局の査察では製造販売承認書との齟齬有無に重点を置き、無通告査察を実施していた。
そのような状況下において、和歌山県の山本化学工業でMF/製造販売承認書に記載のない中国原薬が使用されたことを重く受け止め、当局は無通告査察の通知を強化した。違反した製造所は製造・業務停止の処分があったが、製造所だけでなく、製造販売業者にも責任がある。

本セミナーでは一変申請・軽微変更に関する通知類を確認し基本をおさえる。記載例からどのように記載するのか、どこまで記載するのかについて学ぶ。変更する場合、従来は変更が品質に影響するかが主であったが、現在は製造販売承認書の記載に影響するかの確認が必須になった。変更管理のミスが製品回収に繋がる例が実際に起き始めている。
製造販売業者と製造所の変更管理についても説明し、変更提案のどのような項目が一変申請・軽微変更になるかについて説明し、幾つかの事例を紹介する。また、判断に迷った場合についても経験から述べる。一変申請・軽微変更に判断ミスがあった場合の対応並びに、実際の事例での当局の対応についても紹介する。
一変申請時の製造方法記載時の当局の要求内容ならびに紹介事例なども紹介する。
そして、齟齬を確認する方法についても紹介する。

＜受講後，習得できること＞
・軽微変更/一変申請に関する通知並びにＱ＆Ａを知る
・軽微変更と一変申請の違いを具体例から学ぶ
・幾つかの実際の事例から変更管理の注意点、対処方法を知る
・実務に役立て、不要な顛末書提出/製品回収を未然に防げるようになる
・PMDAのGMP適合性調査で最近の指摘事項を知る
・齟齬を見つけるための査察を知る

ICH Q10の定着に伴い医薬品の開発段階から商業生産終了までの製品ライフサイクルを通じた品質管理システムの確立が当局査察で重要視されている。治験薬製造段階は将来の製造販売承認申請時の有効性、安全性の根拠データを取得するために非常に重要であり高い信頼性を有するデータの保証とともに製品ライフサイクル終了までの一貫した品質保証を実現する品質システムの構築が必須である。改定PIC/S GMP Annex 13を含むグローバルでの治験薬GMPの要件と申請書記載要件について解説する。

　再生医療等製品は、従来の合成薬と異なりロット管理が困難である、時間経過とともに品質変化が生じる、大量生産が困難などの問題を抱えている等特殊な問題がある。とは言え、GMPの要請される汚染、交叉汚染、混同、ミス防止の対策は従来の無菌製剤施設と変わるものではない。演者の無菌製剤製造経験に基づき、具体的な管理ポイントを教示する。

PIC/S GMPのサイトマスターファイルについては公式に翻訳が発出されず、同ガイドラインの取り扱いはGMP省令と同等となっていないが、PIC/S加盟国からの査察はPIC/S GMPに従って実施される。サイトマスターファイルは海外からの査察対応に必須で重要な資料であるが、理解が進んでいない事と日本では英語化のひな形も示されていない。

　このセミナーでは、(１)サイトマスターファイルの理解　(２)サイトマスターファイルのひな形　(３)海外当局への査察対応を通して適切なサイトマスターファイル作成が開始できることを目的としたい。

臨床試験を支援するコンピュータ技術の進展がめざましく、臨床試験の現場でモバイル技術やクラウドサービスが用いられる例も増えてきています。またサプライヤから提供される製品はアジャイル開発のような新しい開発手法を用いる例が見られるようになってきました。
一方、規制の観点からは、Part 11 [1]やGAMP[2]等の浸透により、コンピュータ化システムバリデーションが確実に実施されるようになり、コンピュータ化システムの信頼性がある程度確保されるようになったものの、様々な人たちが目的達成のプレッシャの下で、故意に記録を変更・削除してしまうという事件が後を絶たず、当局や関連団体からデータインテグリティを確保するためのガイダンスが近年相次いで発行されました。
これはGMPだけの問題ではなく、ICH E6 (R2) [3]にデータインテグリティの確保を意図した要件が盛り込まれ、また今年3月に英国MHRAから発行されたデータインテグリティガイダンス[4]では適用範囲がGMPから全GXPに拡大されたことは記憶に新しいところです。
本講座では、臨床試験を実施するうえで必要なコンピュータ化システムバリデーション、電磁的記録・電子署名規制対応に関する基本的な要件を理解した上で、最近の技術動向及び規制動向を踏まえて、臨床試験のデータ信頼性を確保していくためのコンピュータ化システムの導入・運用を解説していきます。
なお、当日配布する資料にはテキストの他、海外当局の発行した規制やガイダンスのアズビルによる英文和訳も含まれており、持ち帰って社内で展開し、対応を進められるようにしています。

[1] 21 CFR Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures (Final Rule), 1997, US FDA
[2] GAMP 5 コンピュータ化システムのGxP適合へのリスクベースアプローチ, 2009, GAMP JAPAN FORUM, ISPE
[3] INTEGRATED ADDENDUM TO ICH E6 (R1): GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE E6 (R2), 2016, ICH
[4] 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions, 2018, UK MHRA

＜講習会のねらい＞
最近の技術動向及び規制動向に鑑み、
　・コンピュータ化システムバリデーションの基礎
　・電磁的記録・電子署名規制の基礎
　・コンピュータ化システムの信頼性確保
　・データインテグリティの確保
　・ベンダー監査の実施方法
といったポイントについて、わかりやすく解説していきます。