Computerized Systems used in Clinical Trials

I. 序文

本書はFDAに提出する予定の臨床試験データの作成、改訂、維持、保存、取出し、送信に使用するコンピュータシステムに関する問題点を取り扱う。これらのデータは当局の判断の基礎となるもので、人や動物用の新薬、生物学的製剤、医療器具、ある種の食品添加物や着色剤の安全性と有効性に関するものである。したがって、これらのデータは人の健康に幅広く関係するもので最高の品質と完全性がなければならない。

FDAは査察のバイオリサーチモニタープログラムを設定したが、その目的は臨床試験の実施と報告をモニターし、臨床試験から得られたデータが品質と完全性についての高い標準に適合しており、FDAのレギュレーションに適合していることを保証することである。FDAが判断材料を得る目的で臨床試験のデータを受け取るか否かは、オンサイトで査察中にこのようなデータの品質と完全性を検証する能力がFDAにあるかどうかに掛かっている。

受け入れてもらうためにはデータは、電子的に記録されたものであろうと紙に記録されたものであろうと本質的な品質要素に適合しなければならない。データはトレーサビリティーがあり、オリジナルなもので、正確かつ最新で読み易いものでなければならない。例えば、トレーサビリティーのあるデータとは、データの観察、記録に責任ある人に辿りつくことのできるデータである。自動化システムでは、このトレーサビリティーはすべての入力に責任ある人を特定できるよう設計されたコンピュータシステムで得ることができる。

本書は、コンピュータシステムが臨床データを作成、改訂、維持、保存、取出し、送信に使用されている場合にデータの品質を満足させる方法を取り扱うものである。このガイダンスの主たる狙いは臨床の現場でデータ収集に使用するコンピュータシステムに向けられているが、打ち出される原則はCRO、データ管理センター、臨床試験依頼者が使用しているコンピュータシステムにも適用でき得る。コンピュータシステムからのデータを使用している人は、そのデータが信頼性の点で紙のデータに匹敵することを確信すべきである。

臨床試験で使用される医療器具、診断ラボの装置、分析ラボの装置は本書の対象外である。また本書は当局に対する電子申請や送信方法についても言及しない。

本書は臨床試験の記録に関する積年のレギュレーションを反映するものである。電子記録、電子署名（21 CFR Part11）の要求事項も反映している。

本書で紹介する原則は次のソースドキュメントにも適用し得る：

1. 一旦ハードコピーで作成し、後でコンピュータシステムに入力するもの
2. 人が直接コンピュータシステムに入力するもの
3. 自動的にコンピュータシステムに入力するもの。

II. 用語の定義

III. 一般原則

各臨床試験のプロトコルにコンピュータシステムをどの段階で使用し、データを作成、改訂、維持、保存、取出し、または送信するか特定する。
各臨床試験において、データを作成、改訂、維持、保存、取出し、または送信するコンピュータシステムで使用するソフトウエアと、分かっていれば、ハードウエアーを特定する。
ソースドキュメントは保存し、臨床試験の再構成と評価を可能にする。[解説]
オリジナルの観察結果を直接コンピュータシステムに入力する時は、電子記録がソースドキュメントになる。
コンピュータシステムのデザインは、臨床試験記録の維持保存に適用される全てのレギュレーションが紙のシステムと同程度の信頼性をもって満足されることを保証するものであること。
臨床試験実施者は、臨床試験依頼者かCROに送る質門回答文を含む全てのソースドキュメントの原文か証明付きコピーを保存すること。
記録の維持に必要な変更を行っても、元の情報が曖昧にならないこと。変更が実施されたことを明確に記録すると共に、元の情報を検索、閲覧する方法を明記しておくこと。
電子媒体に保存されるデータの変更は21 CFR Part 11に則り、常にオーディットトレイルを残すこと。記録には、who、when、whyを含めること。
FDAは作成、維持の方法に関係なく、申請に関わるすべての記録を照査するかもしれない。
データは各臨床試験被験者の全ての情報がその被験者までトレースできる形で取り出せること。
コンピュータシステムは次のとおり設計されていること：(1)臨床試験のプロトコルに使用されるシステムに課せられたすべての要求事項が満足されていること（例えば、データはメートル単位である。臨床試験はブラインドで行う）、(2)データの作成、改訂、維持、保存、取出し、または送信中に生じたエラーを予め除去する。
データやコンピュータシステムに対する不正アクセスを防止するために安全策があること。

IV. SOP

コンピュータシステムの使用に関するSOPが手元にあること。
SOPの種類は下記のとおりであるが、これに限定されることはない。

• システムのセットアップとインストール
• データの収集と取り扱い
• システムメンテナンス
• データのバックアップ
• リカバリー
• 事故対策
• セキュリティー
• 変更管理

V.データ入力

A. 電子署名

個人がデータ入力を行う許可を所有していることを保証するため、データ入力システムはIDコードとパスワードの組合せまたはバイオメトリック電子署名のような電子署名をデータ入力開始時に必要とするよう設計すること。
データ入力システムは、また、トレーサビリティーを保証するよう設計すること。すべての変更管理を含む電子記録への入力は入力者の電子署名をもとに行うこと。しかしながら、このことは入力または変更毎に別個の電子署名を入力することを意味しない。例えば電子署名を一度入力すれば複数回の入力や変更が行える。
データを入力する人の活字名をデータ入力セッション中の画面に表示すること。この目的は別の人が誤ってその人以外の人の名前でデータ入力する可能性を予め除くことにある。もしもデータ入力中に画面の表示名が自分の名前と違っていれば、作業を継続せずに自分の名前でログオンしなおすこと。
自分自身のパスワードその他のアクセスキーを使用して作業し、これらを他人と共用してはならない。他人のシステムへのアクセスを代行してはならない。
パスワードその他のアクセスキーは一定期間毎に変更すること。
ワークステーションを離れる時は、システムをログオフすること。ログオフを怠った場合は、アイドル時間過長で自動的にログオフできることが好ましい。短時間の作業中断に際しては、不正なデータ入力を防止するための何らかの自動プロテクションが必要である。例えば自動スクリーンセイバーでパスワードを入力するまでデータ入力させない方法がある。

B.オーディットトレイル

21 CFR Part 11は電子記録システムの使用者がオーディットトレイルを維持することを求めているが、これは電子記録の信憑性、完全性および、要時秘密性を保護する手順の一つである。
確実なコンピュータで作成するタイムスタンプ付きのオーディットトレイルを使用し、電子記録を作成、改訂、削除するためのエントリーと作業の日付と時刻を個別に記録すること。セクション�U、定義の｢コミット｣の項で記載したとおり、耐久性のある媒体に保存した時に記録を作成したとする。
オーディットトレイルは少なくとも被験者の電子記録（関係する臨床試験データと記録）の保存期間と同一期間は保存し、当局の照査、コピーに供することができなければならない。
電子記録を作成、改訂、削除する人がオーディットトレイルを修正できてはならない。
臨床試験実施者はオーディットトレイルのオリジナルか、コピーを保存せねばならない。
FDAの局員は臨床試験の現場と、関連する電子記録が維持されているその他の場所の両方でオーディットトレイルが読めなければならない。
オーディットトレイルは途切れることなく、時系列的に作成し、新しいオーディットトレイルを既存のオーディットトレイルに上書きできてはならない。

C.日付／タイムスタンプ

システムの日付と時刻が正しいことを保証する管理方法が手元になければならない。
日付や時刻を変更する能力は許可した人に限定して与える。この人たちには日付や時刻の不一致を連絡しなければならない。日付や時刻の変更は記録しておく。
日付や時刻はローカルなものになるが、年、日、月、日、時、分を含むこと。当局はシステムを第3者に委託して提供された日付や時刻に同期させることを奨励している。
臨床試験に供されるコンピュータシステムは、恐らく異なるタイムゾーンの複数の場所で実施される臨床試験に使用されることになる。この場合、現地のタイムスタンプは遠隔地の異なるタイムゾーンにあるサーバーに計算させるかもしれない。

VI. システムの特性

1. データの直接入力に使用するシステムは品質データの収集を容易にする特性を持つこと。コンピュータシステム内のプロンプト、フラッグ、その他の支援特性を臨床用語の一貫使用と許容範囲を外れたデータについて警報を発するために使用する。迂回したフィールドに自動的にデータを入力する特性は使用すべきでない。電子的患者日記とe-CRFはユーザーに注釈を記すことを認めるように設計すること。注釈は特別な情報を認めることになり、データ品質を増す。この情報は副作用や予期しない結果が得られた時、役立つことになる。その記録には注釈を加えた人とその日時を明記する。
2. データの直接入力に使用するシステムはデータの検査と照査を容易にする特性を含むように設計すること。データタグ（異なる色やフォントの使用、フラッグなど）はオーディットトレイルに記録されている変更や削除がどのデータについて行われたのかを示すのに使用する。　
3. データの取出し：コンピュータ製品が製造中止になったり、恐らく互換性のない新しいシステムに変更されるかもしれないことを考えると、臨床試験依頼者は旧システムに記録されたデータを取出し、照査する能力を保持しておくことが肝要である。これは旧システムのサポートを維持することやデータを新システムに転写することにより行える。新システムに移行する時は、臨床試験データとデータの完全性に関する二次的な情報の正確で完全なコピーを作成することが重要である。この情報は例えば、データの取出しに使用するオーディットトレイルとコンピュータの操作方法を含む。報告書を作成するためにデータを操作、検索、抽出する目的で使用するすべてのデータ取出しソフト、手順書、または検索ロジックは記録しておき報告書のために維持しておく。
4. 臨床試験の再構成：FDAは臨床試験を再構成できることを期待している。これはデータだけではなく、データの入手方法や管理方法にも適用される。したがって、データや記録の加工に使用される全てのバージョンの、アプリケーションソフト、操作システム、ソフトウエア開発ツールはこれらのバージョンに関係するデータや記録の保存期間中は利用できなければならない。臨床試験依頼者がこれらを自ら、またはベンダーにソストウエアーを稼動させる能力を契約して保存させるかもしれない（必ずしもサポートはしない）。FDAは臨床試験依頼者やベンダーが旧バージョンのソフトウエアを稼動させる能力を保持することを期待しているが、古いコンピュータシステムを稼動させることが困難な場合があることを認識している。

VII. セキュリティー

1. 物理的セキュリティーシステムに組込まれた内部安全策に加えて、外部的な安全策を準備し、コンピュータシステムへとデータへのアクセスを許可した者に限定することを保証することが必要である。
   スタッフはシステムの安全対策と許可した者にアクセスを限定することの重要性を十分認識しなければならない。
   システムの取り扱いと保存に関するSOPを準備し、不正なアクセスを防止すること。
2. 論理的セキュリティー
   臨床現場でのデータアクセスは規制をかけログオンされており、安全策とオーディットトレイルを有するシステムのソフトウエアでモニターすること。データは改ざん、ブラウズ、検索や、保護用システムソフトを通らない外部ソフトウエアアプリケーションを使用しての報告に使用してはならない。
   許可された者の名前、肩書き、アクセス権を常時示す累積的な記録があること。その記録は現場でアクセスできる臨床記録に入っていること。
   臨床試験依頼者が臨床試験専用のコンピュータシステムを提供する場合は、そのシステムは当初の目的専用、かつ、バリデートされた目的専用とすること。
   臨床試験に使用しているコンピュータシステムが、通常は他の目的で使用しているシステムの一部である場合、臨床試験用ソフトウエアが、非臨床試験ソフトウエアとの予期せぬ相互作用を予め除去するため、論理的、物理的に隔離されていることを保証するための努力を払うべきである。
   ソフトウエアのプログラムを一つでも変更した場合、そのシステムを評価し、変更が論理的セキュリティーに与える影響を判定しておくこと。
   コンピュータウイルスが、臨床試験データとソフトウエアに与える影響を防止、発見、緩和するための管理を実施すること。

VIII.システムの信頼性

臨床試験依頼者は、コンピュータシステムが完全性、正確さ、信頼性および一貫したパーフォーマンスに対する要求事項に適合していることを保証し、記録しておくこと。

1. システム文書が臨床試験を実施している場所で即時参照可能であること。この種の文書はコンピュータシステムとハードウエア、ソフトウエア、物理環境の関係を全般的に記載していること。
2. FDAは、規制対象の会社が保有する、ソフトウエアのバリデーション結果を示す文書を調査するかもしれない。臨床試験依頼者は、要求されればソフトウエアを使用する場所での査察時にこの種の文書を提示する責任がある。臨床試験実施者は普通、ソフトウエアを作成したり修正したりしない限り、バリデーションに責任がない。
   1. 市販のソフトウエアの場合、バリデーションの大半がそのソフトを書いた会社で実施済みであるべきである。臨床試験依頼者またはCROは、ベンダーによるこの設計レベルのバリデーション文書（バリデーション文書の原文でもベンダーオーディットの文書でもよい）を保有すべきで、自身で機能テスト（テストデータを使用するなどして）も実施しておくこと。既知のソフトウエアの制限事項、問題点、欠陥修正暦を調査しておくこと。
      1.市販で購入でき、
      2.一般的な使用目的のために広く使えるよう設計され、
      3.無修正で、
      4.データの直接入力に使用されていないデータベースやスプレッドシートのソフトウエアという特別な場合、臨床試験依頼者やCROはデザインレベルのバリデーションの記録を持っていなかもしれない。しかしながら、臨床試験依頼者やCROは自ら機能テストを（テストデータセットなどを使用して）実施し、既知の制限事項や、問題点や、欠陥修正履歴を調査しておくべきである。
   2. ソフトウエアバリデーションを説明するのに重要な文書には次のものがある：ソフトウエアで意図される作業とそれを実施するために意図される方法を記述したデザイン仕様書；デザイン仕様に基づくテスト計画を書いたもので、構造分析と機能分析を含むもの；そして試験結果と、当初のデザイン仕様が満たされていることをその結果がどのように示しているかの評価。
3. 変更管理
   ソフトウエアのアップグレード、設備やコンポーネントの入れ替え、新規の装備などのコンピュータシステムに対する変更がデータの完全性やプロトコルの完全性を維持することを保証する、文書化された手順がなければならない。システムに対する変更によるインパクトの評価と再バリデートの必要性についての意思決定をすること。操作上の限界やデザイン仕様を超える変更については、再バリデーションが必要である。すべての変更を記録として残すこと。

IX.システムの管理

1. A.ソフトウエアのバージョン管理データの作成、収集、維持、送信に仕様するソフトウエアのバージョンがシステム文書に記載のバージョンであることを保証する方法があること。
2. 事故対策　コンピュータシステムが壊れた場合に代わりの方法で臨床試験を続けるための事故対策を記載した手順があること。
3. 電子記録のバックアップとリカバリーバックアップとリカバリーの手順の概要をSOPに明記しておくこと。またそれはデータの紛失防止に十分なものであること。バックアップの記録はSOPで指定された安全な場所に保存すること。保存場所は、典型的な例を挙げると外部か元の記録場所とは異なる建物である。バックアップとリカバリーのログは保存し、システムの事故に起因するデータの紛失の性質と範囲の評価を容易にすること。

X. 教育訓練

1. 資格
   データを入力したり加工する人はそれぞれ、割り当てられた機能を発揮するための教育、訓練、経験またはこの適当な組み合わせが必要である。臨床試験のモニターに責任ある人は、臨床試験を正しくモニターするために必要なコンピュータシステムの使用について、教育、訓練、経験が必要である。
2. 訓練
   指定された作業を実施するために人を訓練しなければならない。訓練は資格のある人が必要に応じて継続的に実施するが、その目的はコンピュータシステムや臨床試験実施中のシステムのすべての変更に慣れることを保証することにある。
3. 記録
   従業員の教育、訓練、経験は記録しておくこと。

XI. 記録の査察

1. FDAは申請に関連するすべての記録を、作成、維持方法に関係なく査察するかもしれない。したがって、システムで、正確で完全な記録を査察、照査、コピーに耐えうる、人が読める形と電子的形態の両方の形で作成できること。
2. 臨床試験依頼者は、査察対象場所でFDAの局員が電子記録とオーディットトレイルを査察できるハードウェアーとソフトウェアーを提供できること。

XII.電子署名の証明書

21 CFR 11.100(c)で要求されているとおり、FDAの署名の要求に適合する電子署名を使用する人は、使用前あるいは使用時に当局に対して1997年8月20日以降にシステムで使用する電子署名は従来の手書きの署名に相当する法的拘束力を持たせる意図があることを証明しなければならない。

21 CFR 11.100(c)に記載のとおり、証明書は従来の手書きの署名のある紙の形で、the Office of Regional Operations(HFC-100), 5600 Fishers Lane, Rockville Maryland 20857に提出すること。

証明書は電子署名の使用に先だって、または使用する日に提出する。しかしながら、一枚の証明書が特定の組織の人が使用する全ての署名をカバーするかもしれない。この証明書は人が作成する法的な記録で、電子署名が従来の手書きの署名と同じ法的意味を持つことを認めるものである。受け入れ可能な証明書のフォームは次のようなものである：

連邦法タイトル21セクション11.10に従い、ここに【組織名】は世界中のすべての従業員、代理人、代表がおこなうすべての電子署名が従来の手書きの署名と同等の法的拘束力があることを証明する。

XIII.参考文献

1. FDA, Software Development Activities, 1987.
   
2. FDA, Guideline for the Monitoring of Clinical Investigations, 1988.
   
3. FDA, Guidance for Industry: Good Target Animal Practices: Clinical Investigators and Monitors, 1997.
   
4. FDA, GUIDANCE FOR INDUSTRY COMPUTERIZED SYSTEMS USED IN CLINICAL TRIALS
   
5. FDA, Compliance Program Guidance Manual, "Compliance Program 7348.810 - Sponsors, Contract Research
   
6. Organizations and Monitors," October 30, 1998.
   
7. FDA, Compliance Program Guidance Manual, "Compliance Program 7348.811 ? Bio-research Monitoring - Clinical
   
8. Investigators," September 2, 1998.
   
9. FDA, Information Sheets for Institutional Review Boards and Clinical Investigators, 1998.
   
10. FDA, Glossary of Computerized System and Software Development Terminology, 1995.