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株式会社イーコンプライアンス


イーコンプライアンス　メールマガジン
第2号（2012/4/18）

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【目　次】

メルマガ読者だけの特別割引セミナー

【超入門】GMP、GLP、信頼性基準に基づく品質試験担当者の標準作業（4/23）

メルマガ発刊を記念して、先着3名様を特別価格10,500円でご招待いたします。

【セミナー名】【超入門】GMP、GLP、信頼性基準に基づく品質試験担当者の標準作業（4/23）
【日　時】2012年4月23日(月) 10:30～16:30
【会　場】東京・千代田区駿河台 総評会館 4F 404会議室 ※会場地図
【講　師】橋爪 武司 先生

元　第一製薬（株） 総合・開発研究所・薬制部・信頼性保証部 
ＱＡＵ責任者、治験薬ＧＭＰ監査責任者、(動物用医薬品)ＧＣＰ推進責任者 
元　日本ＱＡ研究会 副会長兼ＧＬＰ部会長・国際部長・技術部長 
元　日本製薬工業協会 ＱＡプロジェクト長・試験モニター教育のあり方ＰＪ委員 
元　Quality Assurance Journal (Qual Assur J) Editorial Board 
元 名古屋大学大学院非常勤講師

受講者の事前の質問・要請事項を受け付けます。講演前及び講演中に施設が抱える問題点など受講者の質問・要請に極力答える形で講演を進める。
ＧＭＰ、ＧＬＰ、信頼性基準に基づく品質試験の留意点やＧＬＰと信頼性基準の違いなどについて解説する。
分析試験実施、生データの定義と取り扱い上の留意点、再測定・再々測定の基準・理由、試験成績の有効数字・まるめ・平均化の許容、分析法・分析機器のバリデーションについて解説するとともに分析試験調査・監査での留意点について説明する。
ラボエラー/ＯＯＳの適切な対処と発生防止、分析法の技術移転で最低限抑えるべきこと、品質試験の海外委託の留意点について述べる。
品質管理・品質保証の変遷、適正な監査による品質管理・品質保証、品質試験部門・ＱＡ部門への効果的な教育訓練、品質試験における作業ミス軽減などについて解説する。

注目セミナー

  (5/10）コンピュータ化システム適正管理GL 基礎＆査察対応セミナー
厚生労働省から、発出された「医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン」（新ガイドライン）は、平成24年4月1日から施行されました。
今後は、業許可更新に伴う製造業の定期GMP調査では、この新ガイドラインの確認を主眼に実施されることになります。
したがって、初回の業許可更新の定期査察を受けるまでには、新ガイドライン査察対応準備を終えておかなければなりません。
しかしながら、いったい何をどのくらいの程度で準備しなければならないのでしょうか。
新ガイドラインでは、旧ガイドラインでは対象とされていなかった、構造設備に搭載されている「ファームウェア」や「PLC」も対象になりました。
また、「リスクアセスメント」や「供給者アセスメント」についても実施が義務付けられるなど、これまでにはなかった多くの要件が盛り込まれました。
定期調査実施時には、事前に以下のものを提出しなければなりません。
１．GMP上重要なコンビュータ化システムの名称とその用途を記載したリスト等
例えば、
システム名称:ERP， MES、LIMS、DCSなど
使用用途:原材料・製品管理、試験管理、製造制御、出荷判定など
２．コンピュータ化システムバリデーションについて、製造所の簡潔な方針が分かる資料
例えば、
「コンピュータ化システム管理規定Jの要約、その内容が分かる資料であっ
て、準拠しているガイドラインがわかり、手順書が整備されていることがわかるもの。
また新ガイドラインの査察時には、事前に以下のもの準備しておかなければなりません。
１．システム台帳
２．コンピュータ化システム管理規定
３．運用管理基準書
４．コンピュータ化システムの品質保証責任体制と役割
５．変更の記録（過去2年分）

本セミナーでは、新ガイドライン対応のための具体的なサンプルを配布し、解説のわかりやすさでは定評のあるCSVの第一線コンサルタントが、懇切丁寧に解説を行います。
  （5/16、17）【超入門】ＧＭＰ基礎 & PIC/S　GMPセミナー2日間コース
60,000円(税込)
★【超入門】ＧＭＰ基礎セミナー及びPIC/S最新情報（5/16）
平成１７年４月に薬事法が改定され、それに伴ってＧＭＰも改定され、今日に至っている。 
この講座ではＧＭＰの歴史的変遷から改定ＧＭＰまでの基礎的な事項と、さらにＧＭＰで押さえるべき必須事項とその対処、今後ＧＭＰの大改正時に折り込まれると予想される事項等を懇切丁寧に解説する。 
医薬品企業に初心者として従事されてから間もない方、またＧＭＰをもう一度振り返ろうと思っている方にとって有益な教育セミナーとなると思います。
★【超入門】PIC/S GMP解説セミナー（5/17）
厚生労働省は、平成24 年3月9日、PIC/S への加盟申請を行いました。
また、厚生労働省 医薬食品局 監視指導・麻薬対策課は、2012 年 2 月1 日「PIC/S のGMP ガイドライン活用のための考え方について」と題した事務連絡を発出しました。
FDAは、2011 年1 月にPIC/S への加盟を果たしました。グローバルの医薬品先進国のうち2 極までがPIC/S に加盟したことになります。グローバルの医薬品産業への貢献を考えた場合、厚労省も加盟せざるを得ないことは明らかです。
これまでは事実上、企業の規模（資本金）に応じて査察のレベルが決まり、指摘が行われてきましたが、今後は大企業・中小企業を含めて、海外輸出するか否かでPIC/S 査察が行われるかどうかが決まるのではないかと思われます。
PIC/S GMP 対応のためには優れた査察対応者が必要です。企業はPIC/S GMP およびその他の品質　基準に準拠していることを確固たるものにすると同時に、査察対応者はそれを適切に示すため、その任務を完全に遂行しなければなりません。効果的なPIC/S GMP 査察への準備の仕方、厳しい質問への対応のしかた、査察での指摘事項への適切な応対と報告、是正措置の講じ方などをあらかじめ準備しておかなければなりません。PIC/S 加盟後は、１つの査察の失敗でも米国、EU の両市場を一挙に失うというリスクが発生します。PIC/S GMP ガイドを正確に理解し、各要件に確実に適合するように体制を整えなければなりません。
PIC/S GMP 対応のSOP を作成する際に、勝手な解釈や基準を設けないことが重要です。徹底的にPIC/S GMPの条文を解釈し、自己基準で満足しないことです。ともすると日本企業は、「そこまではできない」といった自己への甘さや甘えがあります。今後は、厳しく自己を律さなければなりません。
厚生労働省がPIC/S に加盟できるまでは、FDA の査察はなくなりません。しかもFDA は、PIC/S に加盟したため、トレーニングを通じ、品質システムに関する査察技術が一段と強化されると思われます。また日本では取り組みが立ち遅れている品質システムに重点を置いて今後は実施されることに留意しなければならなりません。
つまりICH Q10 の遵守が急がれます。
本セミナーでは、PIC/S GMPの条文を初心者にもわかりやすく解説し、今後の対応の方法等を解説いた　します。
  （5/23）【超入門】原薬のリスク管理 
平成17年改正薬事法に基づき海外からの原薬調達も増えている。　更に世界的経済危機の中で安い原薬を求めた動きも活発である。　医薬品GMPに適合した製品を問題なく輸入するには海外製造所における製造管理及び品質管理の確保が前提であり、変更管理体制や品質保証体制の確立が必須である。　更に製品輸送に関する取り決め、原薬メーカーの信頼性チェックや法的問題も含めた総合的見地からの対策が取られていない限り、安いコストと期待したことが思わぬトラブルに巻き込まれ製品そのものをだめにする危険性もはらむ。
これらの諸問題を項目ごとにわかりやすく説明する。
  （5/24）【超入門】当局の規制要件に対応する品質保証－QAシステムの構築と運用・教育 
■第1部 ＱＡの基本と信頼性・品質保証体制構築 品質保証体制構築の上で重要な役割を演じるQAについて，演者の監査経験をもとに解説する。QA機能の鍵となる内部監査の実施と留意点についても述べる。 
■第2部 ：製造／品質管理におけるGMP監査の実施と留意点 
GMP監査の実施と留意点について述べる。改正薬事法では，さまざまな形態のアウトソーシングが許容されることになった。自社で製造する場合でも工場を独立させ委託の形態をとることも多くなった。医薬品製造の全面委託が解禁されたことから委託のケースが増加している。アウトソーシングの円滑な実施に，委託者による適切な確認が重要な役割を演じる。アウトソーシングについても配慮した内容にしていくこととするが、監査実施の具体例も加えて解説する。 
■第3部 ： 監査担当員を含むGMP役職員の教育・訓練の実施と留意点 
監査が成功するためには会社の支援が欠かせない。資質を備えた人材の登用と教育はその鍵を握る。最初にFDAの教育関連の情報を紹介してから、監査担当員を含む役・職員の教育・訓練の実施について、単に知識やスキルを覚えるだけでなく、実際に行動できる力量を身につけることについて、私見を述べる。また、実際に簡単な演習を通して体験して頂く。
  （5/28、29）【超入門・中級編】CSV2日間コース 
60,000円(税込)
【超入門編】
コンピュータバリデーション（CSV）に関する超入門編です。はじめてバリデーションを学ぶ方に最適なセミナーです。CSV規制の歴史をご紹介したうえで、2008年に改定されたGAMP 5をわかりやすく解説します。さらにCSVに加えて、難解な厚労省ER/ES指針、21 CFR Part 11を初心者にわかりやすく解説します。
【中級編】
最近になってグローバルのコンピュータ化システムに対する規制要件に大きな動きがありました。昨年の3月にはGAMP 5の日本語版が発行されました。 またEMEAでは、ANNEX 11の改定が行われました。これは今後のグローバルスタンダードになり得るものです。一方、日本でもER/ES指針査察が開始され、またコンピュータ化システム適正管理ガイドライン（CSV指針）の発行ももう間もなくと思われます。本講座では、CSVやER/ES指針対応を実践してきた経験から、適切かつ高効率な対応方法を解説いたします。これまで入門コースを受講された方にとって、次のステップアップとなる講座です。
  （5/30）PIC/S査察対応のためのSite Master File作成と記載方法セミナー
PIC/S,EU-GMPによるGMP査察で重点的にチェックされる管理項目やシステムについて、如何にグローバル対応レベルの状態を作り上げていくかの実践事例とポイント、またドキュメント･チェックでは、どこを掘り下げて診ればよいかなどを『PIC/S サイトマスターファイルの作成についての医薬品製造業者向け説明覚書 1 January 2011』と『 PIC/S覚書「原薬の査察」』での解説と実際事例をもとに、詳細に解説致します。今後、PIC/S加盟国の行政当局による査察に対応するためのGMPレベルを醸成することは、海外展開（原薬の輸出など）に於ける必要十分条件と考えられます。これからのグローバルスタンダードと成り得る、PIC/S、EU-GMPが要求するSite Master Fileの作成とその対応などPQSを成す品質マネジメントシステム（QMS）とサブシステムを中心に、QRM(Q9)やCAPA、その要件について解説します。また、PIC/S加盟国の実際の査察でのSMF内容との関連などについても解説します。PIC/S加盟国のGMP査察の事例について、その準備段階での必須実施事項や実際の査察の流れ、査察官の着眼ポイント、査察官とのディスカッションなどの具体的な実例詳細について的を絞って解説します。今後、グローバルスタンダードと成り得るPIC/S,EU-GMPに準拠した査察対応の手法について平易に解説します。
  （6/29）EDC適合性調査と医療機関事前対応 
規制当局からEDCに関する信頼性調査の概要が発表され、本格的なER/ES査察が開始されています。
ER/ESに関する書面調査は、当局側ではなく、製薬企業側で実地に行われます。
いったいどのような準備を行っておけば良いのでしょうか。
規制当局は、EDCの安易な運用により今後のEDC推進に悪影響を及ぼさないように慎重に経験を積んで進めていくよう、要請をしています。
EDCを利用することによって、症例報告書（CRF）を電子化し、電子CRFを原本とすることができますが、規制当局が持つ多くの懸念を払拭しなければ、電子CRFの原本化はリスクとなります。 
EDCを利用した臨床試験の品質および品質保証を行うためには、これまでの紙ベースの手順書以外に、多くの手順書の作成・改訂が伴います。
本講座ではEDCを利用する治験において留意すべき事項をはじめ、査察時に規制当局から指摘を受けないために実施しなければならない事項を解説します。
さらに医療機関側に対して対応準備を依頼しておかなければならない事項についても解説します。
手順書に関しては、実際のサンプルを配布し解説をいたします。

PIC/S加盟申請後の動向

前号で、厚労省がPIC/Sへの加盟申請を行ったことを記載した。PIC/S加盟には期限があり、今後6年以内にPIC/S基準を満たし、PIC/S加盟を果たさなければならない。6年以内に完了しなければ再申請が必要となり、1からの再スタートとなる。
PIC/Sは、厚労省の加盟申請受け入れのため、ジュネーブで2012年5月7月～8日に行われるPIC/S委員会において審査官（ラポータ）を選任する予定である。
厚労省は、2012年2月16日にPIC/S加盟に伴い「GMP調査要領の制定について」（薬食監麻発0216第7号）を発出した。これは2005年に発出された「GMP/QMS調査要領について」のGMP部分を改定したものである。本通知は、製薬企業ではなく、PMDAと都道府県にあてたものである。
現在、都道府県はGMP調査要領の制定と査察官自らの研修・教育で大わらわのはずだ。
厚労省では、今後のとりすすめとして、以下のような予定を組んでいるようだ。

PIC/Sへの加盟が承認されるための最終判断は、PIC/S代表団が同席する複数回の観察結果で確認される。つまりPIC/S代表団が査察手順を同席観察するのである。この際に厚労省側の査察結果とPIC/S代表団の評価が同等でなければならない。
この同席査察が何時頃実施されるのかが今後の関心事である。

GDP、治験薬GMP

PIC/S GMPについて詳しく勉強したい方は、こちら
PIC/S査察対応の方法について詳しく勉強したい方は、こちら

「コンピュータ化システム適正管理ガイドライン」における重要なシステムとは

PMDAは、平成22年10月25日に「定期調査に係る医薬品適合性調査時の提出資料について」という事務連絡を発出した。
この連絡の別添1　定期調査に必要とする資料の中に、以下の記述がある。

(2) コンピュータ化システム
コンピュータ化システムを利用している場合には次の資料を提出してください。
① GMP上重要なコンピュータ化システムの名称とその用途を記載したリスト等

例えば、システム名称：ERP、MES、LIMS、DCSなど
使用用途：原材料・製品管理、試験管理、製造制御、出荷判定など

という記載がある。つまり、PMDAでは、GMP上重要なコンピュータ化システムは、ERP、MES、LIMS、DCSなどであると考えているようだ。

ERPは本来基幹業務系であり、GMP業務ではないのであるが、多くの製薬会社では、販売計画から製造計画を作成し、製造指図書を発行しているケースがある。また製造記録を入力させたり、場合によってはERP上で出荷判定を行い、在庫の引き当て等を行っていることがある。

出荷判定は、GMP/GQP業務でもっとも重要である。なぜならば、品質に問題のある製品を患者に出してしまうことがあってはならないからである。
当局としてはどのシステムで出荷判定を行っているのかが最大の関心事である。製薬企業によっては、出荷判定をERPで行っていることもあれば、MESで行っていることもあり、またLIMSで行っている場合もある。さらにEXCELで行っているケースも見受けられる。
一般に出荷判定は、製造記録と品質試験の記録を参照して行われる。
しかしである。日本の多くの製薬企業において、出荷判定者は、製造部門からの合格判定と品質管理部門からの合格判定を見て、双方合格であれば出荷を許可している。こんな作業では、子供でもできる。
EU-GMPでは、出荷判定は当局の資格を得たQualified Person（QP）が行う。QPは、みずから製造記録と品質試験の記録を精査して出荷判定を行わなければならない。その際にQPは、データが改ざんされていないことを確認する義務が課せられている。（EU GMP Annex 11　8章参照）
またQPには法的な責任が課せられており、誤った出荷を行った場合、訴追されることもあり得るのである。ちなみにPIC/S GMPでは、QPはAuthorized Person（AP）と呼ばれるが、その要件は同じである。

一方で、PMDAは重要なシステムとして挙げていないが、自動倉庫も重要である。なぜならば、出荷してはならない試験前の製品等を誤って出荷することがあってはならないからである。そのためには、自動倉庫のバリデーションを厳密に行い、また手作業部分については確認を厳重に行わなければならない。
JGMPにおいては、製品等及び資材の保管は「明確に区分された場所に保官すること。」と定められている。これに対して、PIC/S GMPでは5.5章に以下のような条文がある。

「入荷原料及び最終製品は受入れ又は製造の直後に、それらが出庫可あるいは出荷可判定されるまでは物理的に、又は管理上隔離しておくこと。」

「物理的に、又は管理上」となっているため、自動倉庫内では、バリデートされたコンピュータシステムによる管理であれば、必ずしも場所の物理的な区分は求められない。
一方で、WHO GMPの「原材料」の章には、

「保管区域にある出発原材料には適切なラベルが貼られていること。ラベルには少なくとも次の情報が記載されていること。
a)製品名および定められている場合は、内部管理コード
b)納入業者が付けたバッチ番号および適宜受領時に製造業者側が付けた管理番号
c)内容物の管理状態(たとえば隔離中、試験中、合格品、不合格品、返品、回収品等の情報)
d)有効期限あるいは再試験が必要となる日時等の情報
完全にコンピュータ化した保管システムを採用する場合には、上記の情報のすべてが読めるかたちでラベルに印字されている必要はない。」

とある。したがって、基本的には自動倉庫で適切にコンピュータ管理されている場合は、原料資材や製品の状態表示（ラベルの貼り換え）は不要（省略可能）となる。
ただし、上述の通り、バリデーションが実施されていることが重要である。

さらに、やはりPMDAが重要なシステムとして挙げていないが、CAPAシステムも重要であることは疑いがない。

訪問セミナーのお知らせ

企業単位でセミナーを受講したい場合は、訪問セミナーをご依頼ください。
株式会社イーコンプライアンスでは、講師が貴社にご訪問し、CSV・ER/ESに関する教育訓練を実施いたします。
教育訓練実施後には、講師から受講証明書を発行いたします。どうぞご活用ください。 訪問セミナーは、土曜日開催も可能です。
またセミナー当日、ご参加できない方のために、イーラーニング作成オプション（セミナーの模様を撮影し、DVD 教材化します）もご用意しております。詳しくはお問合せ下さい。

訪問セミナーはベンダー様にも最適です。セミナー内容は適宜カスタマイズ可能です。詳しくはお問合せ下さい。

「コンピュータ化システム適正管理ガイドライン」関連

「コンピュータ化システム適正管理ガイドライン」は、平成24 年4 月1 日から施行されました。
新ガイドラインに関する従業員の教育訓練は必須です。
【訪問セミナー】コンピュータ化システム適正管理ガイドラインセミナー

CSV 関連

【訪問セミナー】CSV セミナー（基礎編）
【訪問セミナー】CSV セミナー（SOP 編）
【訪問セミナー】CSV セミナー（応用編）
【訪問セミナー】CSV セミナー（実践編）

電子記録・電子署名（ER/ES）関連

【訪問セミナー】ER/ES 指針セミナー

EDC 関連

【訪問セミナー】EDC の導入と規制要件対応セミナー

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【連載】「コンピュータ化システム適正管理ガイドライン」査察対応講座 ～第2回～

GMPで使用されるコンピュータ化システムには、大別して4つの種類がある。

  1. 構造設備（プロセスコントロール）
  2. ラボシステム（分析機器）
  3. ITシステム
  4. 基盤システム

各種類によってバリデーションの方法が全く異なるので注意が必要である。

「コンピュータ化システム適正管理ガイドライン」は、構造設備を中心に記載されている。
構造設備は、実際に製品を生産する設備で、最近ではマイクロチップに埋め込まれたファームウェアやPLCなどの比較的小さなプログラムで制御していることが多い。構造設備のバリデーションの特徴は、 生産してみた製品の品質を測定することによって、その品質が直感的に把握できるということである。またCSVに加えて、プロセスバリデーションにより確認することができる。
多くの構造設備はカテゴリ3（使用目的が限定され、そのためのプログラムがハードウェアの提供業者によって汎用機能として固定され、パラメーターを設定することによって機能が実現されるシステム）である。
複雑またはユーザが変更したPLCは、カテゴリ5に分類される。
構造設備のCSVでは、適格性検証（Qualification：DQ、IQ、OQ、PQ）を行う

ラボで使用する分析機器は、その多くがカテゴリ3である。つまり分析機器を構成設定したり、カスタマイズすることはほぼない。パソコンをバリデーションしないごとく、単純な分析機器のバリデーションは不要である。校正を行うことによってPQとすれば良いであろう。

一方で、ITシステムはバリデーションが難しい。なぜならば、ITシステムは医薬品を生産するのではなく、電子記録を作成・管理するからである。いったい電子記録の品質をどうやって保証すれば良いのであろうか。
一般に、ITシステムのバリデーションでは、膨大なテストデータを用意し、繰り返しテストを行うことによって実施する。
構造設備のような適格性検証（IQ、OQ、PQ）では、ITシステムのCSVは実施できない。ベンダーのQMSによって異なるが、ITシステムは、ソースコードレビュ、デバッグ、単体テスト、連結テスト、インテグレーションテスト、ユーザ受入れテストなどからなる。

平成22年に「コンピュータ化システム適正管理ガイドライン」が発出されてからは、製薬各社がコンピュータのコンサルタントを依頼する機会が多くなった。しかしである。注意しなければならないのは、構造設備とITシステムの両方に精通したコンサルタント、エンジニアは皆無であるということである。
不幸なのは、構造設備のCSVを依頼したはずが、ITシステムの専門家を呼んでしまったというようなケースである。こういった事例を多く聞くようになった。
しかも、製薬企業もコンサルタントも、構造設備とITシステムでは、CSVの実施方法が異なることすら知らないことも多いようである。
注意したい。

（次号に続く）

関連セミナー
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5,000円ぽっきりのCSV・ER/ESセミナー

第2回　【超入門】電子記録・電子署名に関する規制要件（5/22）

【日　時】2012年5月22日（火）10：00～12：30（開場9：30）
【場　所】総評会館404会議室
【参加費】5,000円（税込）
【参加資格】特にありません。個人、法人、製薬企業、サプライヤの方々等広くご参加いただけます。
【第2回アジェンダ】

    1. 電子化のリスクとは
    2. 21 CFR Part 11入門
    3. ER/ES指針入門

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