第1章 ICH M7 Q&A案－quality partの概説と待されるリスクコミュニケーション

　はじめに
1.　Q&A作成の背景や経緯について
2.　意見公募にかけられたICH M7 Q&A案の概説
　2.1　半合成原薬とその製剤は，ICH M7の適用範囲に含まれるか？ （質問2.1）
　2.2　「4.3 市販製品の臨床使用に対する変更」にある，「臨床用量の著しい増量」とは
何を指すのか？ （質問4.1）
　2.3　原薬の規格に規定されたクラス2又はクラス3の不純物が3つ以上の場合，
「表2：個々の不純物に対する許容摂取量」が適用されるか？ （質問7.5）
　2.4　オプション4の管理戦略の適用が適切なのはどのような場合か？ （質問8.1）
　2.5　予測的なパージ計算をオプション4の管理に使用にするあたり，どのような要素を
考慮すべきか？ （質問8.2）
　2.6　8.2項「管理方法の検討事項」にある，「合成の最終工程で導入される不純物に
ついては，妥当性が示されない限り，オプション1による管理方法の適用が
期待される」とはどういう意味か？ （質問8.3）
　2.7　オプション2及び3の管理として，定期的検証試験（すなわち，スキップ試験）は
認められるか？ （質問8.4）
　2.8　潜在的な変異原性不純物に関する試験データ（すなわち，工程内，中間体，又は
原薬の不純物試験データ）が複数のバッチで一貫してTTCの30％未満であった
場合，その不純物の試験を行わないとする管理戦略の妥当性を示すのに十分か？
（質問8.5）
　2.9　オプション3及び4の管理の裏付けとなる分析実験のデータを取得する際，
スケールに関してどのような事を考慮すべきか？ （質問8.6）
　2.10　製造販売承認申請に際して，どのような内容及びCTDの記載箇所によって，
ICH M7のリスク評価及び管理戦略の明確さを向上させる事ができるか？（質問9.2）
3.　総括と展望

第2章　原薬合成における変異原性不純物の管理：パージファクターを用いた変異原性不純物のリスク評価方法

1.　変異原性不純物の管理
2.　オプション4による管理
3.　パージファクターを用いた変異原性不純物のリスク評価方法
　3.1　必要となるパージファクター（Required purge factor）
　3.2　予測のパージファクター（Predicted purge factor）
　　3.2.1　反応性（Reactivity）
　　3.2.2　溶解性（Solubility）
　　3.2.3　揮発性（Volatility）
　　3.2.4　イオン化性（Ionizability）
　　3.2.5　物理的プロセス（Physical processes）
　3.3　実測のパージファクター（Measured purge factor）
　3.4　パージ比（Purge Ratio）
　3.5　in silicoツールを用いたパージ評価
4.　サクラミル原薬における変異原性不純物の管理戦略の構築
　4.1　不純物のハザード評価結果
　4.2　変異原性不純物の許容限度値の算出
　4.3　パージファクターを用いたリスク評価
　　4.3.1　CP-3のリスク評価
　　4.3.2　CP-4のリスク評価
　　4.3.3　CP-5のリスク評価
　　4.3.4　CP-6のリスク評価
　　4.3.5　不純物D（daughter impurity D）のリスク評価
　　4.3.6　Oxalyl chlorideのリスク評価
　　4.3.7　Dimethylcarbamoyl chloride（DMCC）のリスク評価
　4.4　管理戦略のまとめ
　おわりに

第3章 推定パージファクターの活用における留意事項

　はじめに
1.　推定パージファクター
2.　推定パージファクターのスコアリング
　2.1　リスク評価の考え方
　2.2　推定パージファクターのスコアリングの根拠
　2.3　各物理化学的パラメータのスコアリング
　2.4　反応性（Reactivity）
　　2.4.1　実測値及び予測値に基づくスコアリング
　　2.4.2　科学的な考察に基づくスコアリング
　2.5　溶解性（Solubility）
　　2.5.1　実測値及び予測値に基づくスコアリング
　　2.5.2　科学的な考察に基づくスコアリング
3.　スコアリングに際しての留意点
　3.1　初期濃度の設定
　3.2　同一工程内における同一要素のスコアの積算
　3.3　分液操作に対するスコアリング
　3.4　ケーキ洗浄への溶解性スコアの適用
　3.5　溶解性（Solubility）とイオン化性（Ionizability）の相違について
　3.6　変異原性不純物が別の変異原性不純物に変換される場合
　3.7　スコアの透明性を向上するために
4.　その他の留意点など
　4.1　製造方法の変更に関する留意点
　4.2　推定パージファクターの根拠の当局への提出
　4.3　出発物質選定の妥当性の根拠としての推定パージファクターの活用
　4.4　残留溶媒の残留リスク評価
　おわりに

第4章 ニトロソアミン類のリスク評価と試験法

　はじめに
1.　ニトロソアミン不純物の管理に対する要求事項
　1.1　ガイダンスのスコープ
　1.2　リスク評価，検証試験，規制当局への報告
　1.3　ニトロソアミン類の管理を目的とした変更管理
　1.4　対応期限
2.　ニトロソアミン類に関するリスク評価
　2.1　原薬製造プロセスにおけるリスク評価
　2.2　使用原料へのニトロソアミン類または原因物質混入に関するリスク評価
　2.3　その他の混入リスク評価
　2.4　ニトロソアミン類の混入リスクが認められた場合の更なる評価について
　2.5　製剤製造プロセスにおけるリスク評価について
3.　ニトロソアミン類に関する管理戦略
　3.1　管理戦略開発のアプローチ
　3.2　製剤中のニトロソアミン類の許容摂取量
　　3.2.1　単一の既知のニトロソアミンが同定されたときの許容摂取量の計算
　　3.2.2　単一の未知のニトロソアミンが同定されたときの許容摂取量の計算
　　3.2.3　複数のニトロソアミンが同定された場合の許容摂取量の計算
4.　ニトロソアミン類の試験法
　4.1　ニトロソアミン類の試験法に対する要求事項
　4.2　分析法の設定および試験実施時における留意点
　　4.2.1　測定手法の選択
　　4.2.2　微量分析を達成できる高感度検出器
　　4.2.3　測定試料に対する前処理
　　　4.2.3.1　原薬中のニトロソアミン類の前処理の方法
　　　4.2.3.2　製剤中のニトロソアミン類の前処理の方法とコツ
　　　4.2.3.3　試験法開発時および実験操作における留意点
　　4.2.4　測定に用いるシステム
　4.3　ニトロソ化剤，被ニトロソ化剤の管理
　4.4　LC-MS/MSによるニトロソアミン類の試験法の実例
　　4.4.1　NDMAの直線性，定量限界について
　　4.4.2　NDEAの直線性，定量限界について
　まとめ

第5章 医薬品不純物のリスクアセスメントと関連する最近の事例

　はじめに
1.　不純物のリスクアセスメントの重要性
2.　事例
　【事例1】　元素不純物について
　【事例2】　変異原性不純物について
　【事例3】　ニトロソアミン類について
　おわりに