株式会社イーコンプライアンス

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

　先の薬事法改正により，わが国でもDMF（マスターファイル）を含む欧米と同様の医薬品等の承認審査システムが導入された。そこで今回，これから医薬品のCMC関連業務に携わる方を対象に，第1章で，薬事規制／ガイダンス等，日米の差異・比較をふまえた医薬品の承認申請手続・資料作成に必要な情報等の把握及び推進の全体像について解説する。第2章では，品質／製造にかかる申請添付資料CTDモジュール3（M4Q）の作成・まとめ方のポイントついて解説し，第3章で，販売承認申請資料の一部として利用されるDMFの作成・登録申請手続きの留意点について解説する。

2011年11月7日発刊

eCTD申請『－ここまで身近になったeCTD申請－ 』

A4 156頁　定価 18,857円（税込）　ISBN ： 978-4-905321-03-3

【著者】　エーザイ株式会社　　　　　　　　　　比留間 良一 氏
プラネットファーマソリューションズ株式会社　深澤　秀通 氏


【書籍概要】

2009年11月に，イーコンプライアンス出版局より，「eCTD（基礎から応用まで） - eCTDの解説，実務，医薬品開発におけるeCTDの現状と課題 - 」を出版させていただきました。それから2年が経過したわけですが，その間にeCTDを取り巻く環境は大きく変化しました。2009年は，今，振り返るとeCTDにとってターニングポイントであったように思います。eCTD申請時に，それまで必要であった紙CTD（正副3セット）の提出が不要になり，それをきっかけにeCTD正本提出会社が10社以上になった年です。その後，eCTDの普及は着実に進み，現在，20社以上の会社がeCTD正本申請をしており，36社以上がeCTD対応を完了しています。CTD形式申請の70%以上は，eCTD形式になっているのではないでしょうか。まさに，eCTDがde-factになったと考えて良いでしょう。そして，第2の波が押し寄せています。1つは，eCTDの普及が大企業だけでなくなってきたことであり，2つ目はeCTDの次の規格（eCTD Ver 4.0）がICHで本格的に検討されていることです。
このような背景の中で，eCTDは特別なものではなく，当たり前の技術になってきました。eCTDをどうやって対応するかから，eCTDをどのように活用するかに移ってきています。eCTDをやるリスクから，eCTDをやらないリスクに変わってきています。
本書では，4つのメッセージを読者の皆さんにお伝えすることを意図しました。
《１．電子化，eCTDの意義を俯瞰する》
《２．これからeCTD対応する方への対応法》
《３．eCTDの品質を再考する》
《４．eCTDにおけるPDF》
本書を読まれた読者の皆さんが，eCTDの現状を正しく理解され，eCTDを単なる技術だけではなく，eCTDを広い視点で捉えることができるようになり，医薬品開発におけるeCTDや電子化の意義を理解し，実践できることを願っています。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2011年11月　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　 比留間 良一

【本書で学べること】

◆日本におけるCTD-Qについての考え方と要求される記載レベル

◆欧米のCTD-Qの考え方・記載レベルと日本との製剤開発戦略の相違

◆海外導入品の日本申請におけるCTD作成方法

・海外導入品の取り組み方法：原薬・製剤それぞれについての解説
　・海外導入元との共同作業・必要となる情報の管理・進捗管理
　・CTD作成において必要なCMC情報やGMP関連事項とは

◆「審査報告書」を基にした品質に関する規制当局の照会事項例と回答例

◆CTD-Q作成における各パートの記載範囲・記載事例

・「規格及び試験方法」：まとめ方、規格設定・精度管理の考え方

・「有効期間・安定性試験」：原薬・製剤それぞれの試験方法・保存条件や記載方法

　・「製造方法欄」：日本特有の要求事項・どの程度詳細に・どこまで記載すべきか

　・「原薬・出発物」：ICH Q11に基づいた記載方法「章3.2.S.2.2」～「章3.2.S.2.6」

　・「不純物」：関連ガイドライン・通知を元にした原薬・製剤それぞれの記載内容と事例

　・「添加剤」：我が国特有の「適量」「微量」。新規添加剤及び公定書未収載の添加剤等についても解説

その他、CTD-Q作成において役立つ情報が満載！！

近年、新有効成分含有医薬品の開発においてバイオテクノロジー応用医薬品（バイオ医薬品）の割合が増加しています。バイオ医薬品の上市数が増えるにつれて、品質、有効性、安全性に関する知見も蓄積されてきました。ICH Q8～11のガイドライン発出後、バイオ医薬品開発においても、これらの知見とリスクマネジメントプロセスを取り入れた開発・管理体制の整備が進んでいます。

バイオ医薬品のCMC申請・CTD作成にあたっては、ICH Q8～11の考え方を基本としながら、バイオ医薬品特有の事項を考慮する必要があります。ICH Q11は治験概要書など臨床開発段階の原薬には適用されず、承認後の変更についても取り扱っていないとされていますが、CTD作成において実施されるリスクアセスメントの結果は、いずれの開発ステージにおいても考え方の基本となります。

バイオ医薬品は探索研究から始まり、CMC・臨床・非臨床分野での開発、当局への治験申請・承認、実製造技術の開発を経て、市販承認のための申請資料が当局に提出され、承認後に市販されます。市販後も製造方法や製造所、分析法などの変更が行われることがあり、その都度申請と承認が必要となります。各国の薬制が異なるため、製造業者は各国の薬制に従って開発を行い、承認を得なければなりません。

バイオ医薬品のCMC申請資料の様式は、他の医薬品と同様にICHガイドライン（ICH M4Q）に基づき、国際共通化の文書構造であるCTD様式／eCTD様式で作成することになっています。品質に関するCTDは、モジュール2（品質に関する概括資料）およびモジュール3（品質に関する文書）から構成されています。

治験薬の品質保証において、日米欧の3極では技術的要求は同等ですが、日本では治験薬が法的に医薬品として扱われないなど運営上の違いがあります。重要なのは形式的な違いよりも、市販医薬品とは異なる治験薬の品質保証の目的を理解することです。

治験薬製造は開発に伴って方法が変更されデータが蓄積されるため、「ハード」（製造設備・機器等）と「ソフト」（基準書・手順書・品質システム等）の両面で開発段階に応じた適切な管理が求められます。

開発段階のCMC戦略として"Phase Appropriate CGMP"の考え方が共通概念となっていますが、品質規格などの細部は化合物特有のため共通化が難しく、各社の戦略は様々です。分析法バリデーションにおいても開発段階に応じた内容変更が認められていますが、詳細な手順は各企業の判断に委ねられています。

治験薬製造施設の査察については情報が少なく、監視・監督の実施状況も三極間で異なります。欧州はGMP査察とGCP査察を頻繁に実施する一方、FDAはGLP査察やGCP査察に重点を置く傾向があります。

抗体医薬品開発ではグローバル展開を前提としたQA対応が重要で、特に米国QAチームの合理的な考え方に基づく改善が効果的です。

治験薬の品質保証は開発段階に応じた適切なアプローチが求められており、グローバル展開を見据えた効率的かつ効果的な品質保証体制の構築が今後ますます重要となります。

日本の医薬品・医療機器承認申請では、安全性試験にはGLP規制が適用されますが、薬理試験、薬物動態試験、CMC分野には日本特有の「申請資料の信頼性の基準」が適用されます。この基準は「正確性」「完全性」「保存」について定めていますが、具体的な実施方法は各企業に委ねられています。

信頼性確保には企業風土、試験者の資質、データ隠匿防止システム、そして適切な社員教育が重要です。日本の承認申請データはすべて信頼性が確保されなければならず、非GLP試験もその一部です。

海外導入品の国内申請では、データの本質的な信頼性を前提としつつ、規制科学的な観点から効率的に申請対応することが求められます。リスクマネジメントに基づき、導入元と導入先の協同作業、情報管理、技術移転、バリデーション、委託製造管理、適正流通（GDP）などを適切に行うことが重要です。

●……医薬品の品質の中でも不純物管理で鍵となるのは原薬の不純物管理をいかに行うかである。このためには、不純物管理を行いながら原薬を安定して製造することが必要であり、またそれを確実に評価する分析法の開発が必要となる。すなわち、原薬の不純物については、その製造工程に遡って管理することが必須となる。ここでは原薬の不純物に焦点を当てて、ICHの規制要求をふまえながら、開発段階に応じて実際にはどのように不純物を管理していくかについての考え方を紹介する。……（本文へ続く）（第１章「規制要求をふまえた不純物管理の留意事項と規格設定・分析法バリデーションの実際」スペラファーマ(株) 近藤 加奈子,小林 篤,山野 光久）

この文書はバイオ医薬品の製造販売承認申請に必要なCTD-CMCモジュール3について、審査報告書での当局視点に基づいた記載例と留意点の要約です。

## 内容要約

本書は日本特有の医薬品審査・承認プロセスを踏まえたCTDの構成と記載整備について説明しています。特に「特性解析と標準物質」の章では、バイオ医薬品の構造解析や不純物の記載方法、標準物質の設定について実務的な指針を提供しています。

「規格及び試験方法」では、抗体医薬品を例に各試験項目の規格設定と記載方法を解説し、パイロットスケールデータのみでの申請リスクなどの実務上の課題にも触れています。

「分析法バリデーション」の章では、試験結果の信頼性を科学的に説明する重要性と、各試験項目における判定基準の設定方法を解説しています。

「製造」の章では、製造方法の詳細な記載と重要工程の説明、管理パラメータの根拠提示について具体的な記載例を示しています。

この書籍はバイオ医薬品の製造販売承認申請において、規制当局の要求に適切に対応するための実践的ガイドとなっています。

※執筆作業中により調整中（随時更新予定）※

非GLP試験では具体的な実施基準がなく、多くの施設が信頼性確保の範囲について悩みを抱えています。試験の種類や施設状況によって対応が異なるため、執筆者らは個人的見解として解決策を提示しています。

信頼性基準のシステムは各社で異なりますが、時間の経過とともに規定が厳格化する傾向にあります。これはGLPの影響や、CMC、ADME、薬理試験など異なる部署の事情を考慮した結果と考えられます。受託施設選定においては、自社と異なる方法であっても「正確性」「完全性」「保存」の三要件を満たすシステムかを確認することが重要です。また、受託施設とスポンサーは「共同研究者」という認識を持ち、良好なコミュニケーションを保つことが試験の信頼性維持に不可欠です。

海外の受託施設への委託は多く行われていますが、海外では日本の信頼性基準に相当するものが存在しません。しかし企業の社会的責任として、また将来的な問題防止のために、信頼性を確保した状態でデータを提供することが望ましいとされています。特に海外と国内の両方で申請を予定しているプロジェクトでは、日本の信頼性基準に適応した試験実施が必要となります。

本文では、実際の受託施設訪問時や監査時の指摘事例も紹介され、委託時の注意点について解説されています。これらの事例は事実に基づいていますが、秘匿性のため実名等は割愛されています。試験資料の監査において見られた所見も、委受託契約書、計画書、報告書などを基に示されています。