株式会社イーコンプライアンス

川崎　ナナ			公立大学法人横浜市立大学
李　仁義			神戸大学
鈴木　幹雄			中外製薬(株)
井浦　貴文			協和発酵キリン(株)
花田　直之			協和発酵キリン(株)
花田　由梨子			協和発酵キリン(株)
ワクスマン　梨映子			協和発酵キリン(株)
野中　浩一			第一三共(株)
郭　秀麗			バイオCMC(株)
石井　敏弘			聖隷クリストファー大学

◆本書より抜粋◆
＜第1章「はじめに」より＞
新有効成分含有医薬品の開発に占めるバイオテクノロジー応用医薬品（バイオ医薬品）の割合が増えている。バイオ医薬品上市数の増加に伴い、品質、有効性及び安全性に関する知見も蓄積されている。ICH Q8～11が発出されてから、バイオ医薬品開発においても、これらの知見とリスクマネジメントプロセスを取り入れた開発・管理体制の整備が進んでいる。
・・・（略）・・・
本章では、ICH Q8～11の考え方を基本とし、バイオ医薬品の特異事項を考慮しながら、CMC申請・CTD作成時に留意すべき事項を考察する。詳細は第2章以降を参考のこと。尚、ICH Q11は治験概要書など臨床開発段階の原薬には適用されず、承認後の変更についても取り扱っていないとされているが、CTD作成において実施されるリスクアセスメントの結果は、いずれのステージにおいても考え方の基本となると思われる・・・(本文へ）

＜第2章「はじめに」より＞
日本や海外におけるバイオ医薬品は，新薬（有効成分）開発のための探索研究， CMC ・臨床・非臨床分野での開発，その後の当局への治験申請・承認，さらには医薬品製造販売業者による実製造技術の開発を経て，市販承認のための申請資料が当局に提出され，承認後市販される。これらは市販後も、製造方法や製造所，分析法などの変更が行われることもある。この場合，その都度申請と承認が必要となってくる。また，各国の薬制が異なるため，製造業者は各国の薬制に従って開発を行い，承認を得なければならない。その過程において、治験申請，市販のための申請，さらには市販後の変更申請などの申請を行わなければならない。・・・（略）・・・バイオ医薬品CMC申請資料の様式は，他の医薬品と同様にICHガイドライン（ICH M4Q）に基づき，国際共通化の文書構造であるCTD様式／eCTD様式で行うことになっている。また，品質に関するCTDは，モジュール2：品質に関する概括資料およびモジュール3：品質に関する文書である。
本章では，国際的な薬制の動向に合わせながら，バイオ医薬品のCMC開発計画としての開発段階から市販後まで，承認を得るために作成するCMC申請資料に関する留意点や考え方，CTDそのものの記載内容や記載範囲に関して述べる・・・(本文へ）

第1章　バイオ医薬品における特異事項と同等性/同質性評価
はじめに
1.　全体の流れ
　1.1　重要品質特性の特定
　1.2　製造工程の開発
　1.3　品質管理戦略の構築
2.　構造・特性解析からCQAの特定まで
　2.1　構造・特性解析
　　2.1.1　構造その他の特性
　　2.1.2　不純物
　2.2　リスクアセスメント
　　2.2.1　リスク特定
　　2.2.2　リスク分析
　　2.2.3　リスク評価
3.　製造工程開発及び品質管理戦略の構築
　3.1　概略
　3.2　製造方法及びプロセス・コントロール
　3.3　原材料の選定
　3.4　重要工程，重要中間体
　3.5　プロセス・バリデーション/プロセス評価
　3.6　同等性/同質性
4.　原薬の管理
5.　標準物質
6.　ライフサイクルマネジメント
　おわりに


第2章　バイオ医薬品CMC申請資料における留意事項・品質パートの考え方
はじめに
1.　バイオ医薬品のCMC開発計画とCMC申請資料（CTD M2及びM3）の作成
　1.1　国内で開発し国内で販売する場合
　1.2　国内及び海外の両方で開発し，その両方で販売する場合
　1.3　CMC申請資料作成時の留意点
2.　CMC（品質）パートの記載内容
　2.1　品質パート（原薬）の記載内容/記載範囲例
　2.2　品質パート（製剤）の記載内容/記載範囲例
　2.3　品質パート（その他）の記載内容/記載範囲例
おわりに


第3章　バイオ医薬品における「製造方法・工程内管理」記載ポイント
はじめに
1.　ロット及びスケール
2.　細胞培養及びハーベスト
　2.1　フローチャートの記載
　2.2　各工程の詳細
　2.3　工程パラメータと許容範囲
　　2.3.1　工程パラメータと許容範囲の記載例
　　2.3.2　CPPとKPP
　2.4　工程内試験の記載
　2.5　その他
3.　精製工程及び修飾反応
　3.1　フローチャートの記載
　3.2　各工程の詳細
4.　充てん，保存，移送（出荷）
5.　デザインスペース
おわりに


第4章　バイオ医薬品における構造解析・特性解析と申請資料への提示方法
はじめに
1.　タンパク質の構造及び特性
2.　バイオ医薬品の特性解析
　2.1　物理的化学的性質
　2.2　生物活性
　2.3　免疫学的性質
　2.4　純度，不純物，混入汚染物質
3.　抗体医薬品の特性解析
　3.1　物理的化学的性質
　　3.1.1　構造解析・構造確認
　　　3.1.1.1　アミノ酸配列
　　　3.1.1.2　アミノ酸組成
　　　3.1.1.3　末端アミノ酸配列
　　　3.1.1.4　ペプチドマップ
　　　3.1.1.5　スルフヒドリル基及びジスルフィド結合
　　　3.1.1.6　糖組成・糖鎖結合
　　3.1.2　物理的化学的性質
　　　3.1.2.1　分子量・分子サイズ
　　　3.1.2.2　アイソフォームパターン
　　　3.1.2.3　比吸光度（又はモル吸光係数）
　　　3.1.2.4　電気泳動パターン
　　　3.1.2.5　液体クロマトグラフィーパターン
　　　3.1.2.6　分光学的性質
　3.2　生物活性
4.　申請資料への提示例
おわりに


第5章　バイオ医薬品における目的物質由来不純物・製造工程由来不純物の分析/評価事例と記載方法
はじめに
1.　バイオ医薬品における目的物質由来不純物・製造工程由来不純物
　1.1　不純物の選定
　　1.1.1　目的物質由来不純物の選定
　　　1.1.1.1　目的物質由来不純物のリスクアセスメントのケーススタディ
　　1.1.2　製造工程由来不純物の選定
　　　1.1.2.1　製造工程由来不純物のリスクアセスメントの例
　1.2　分析法の選定
　1.3　不純物の分析
　　1.3.1　製造ロット分析・製造工程分析
　　1.3.2　不純物クリアランス試験
　　1.3.3　構造・特性解析
　1.4　管理方法の確立
おわりに


第6章　バイオ医薬品における「規格及び試験方法」設定時の考え方と提示方法
はじめに
1.　規格及び試験方法の設定
2.　バイオ医薬品の規格及び試験方法の設定の手順
　2.1　規格及び試験方法設定の考え方
　2.2　バイオ医薬品の規格試験項目の選定
　　2.2.1　試験項目設定の例
　　2.2.2　局方要件に基づく項目設定
　2.3　バイオ医薬品の規格試験方法の選定
　　2.3.1　規格及び試験方法の試験法の要件
　　2.3.2　各規格項目の注意点
　　　2.3.2.1　確認試験
　　　2.3.2.2　力価
　　　2.3.2.3　純度・不純物
　　2.3.3　試験法選定のケーススタディ
2.4　バイオ医薬品の規格値の設定
　　2.4.1　どのロット分析結果を使用するか？
　　　2.4.1.1　製法変更した場合
　　　2.4.1.2　分析方法を変更・改良した場合
　　2.4.2　どのような解析方法を使用するか？
　　2.4.3　長期安定性試験で変化がみられる場合はどうするか？
3.　規格及び試験方法の提示方法
　3.1　規格及び試験方法
　3.2　規格及び試験方法の妥当性
　　3.2.1　全体に関わる情報の記載
　　3.2.2　各項目についての議論の記載
4.　ICH Q8及びQ11を意識した「規格及び試験方法」の選定と提示
　4.1　ICH Q8及びQ11における要求事項
　4.2　目標製品品質プロファイル（QTPP）の定義
　4.3　重要品質特性（CQA）の特定
　4.4　管理戦略の一部としての「規格及び試験方法」の決定
おわりに


第7章　バイオ医薬品における分析法のライフサイクルマネジメントと分析法バリデーションの実施
はじめに
1.　分析法のライフサイクルマネジメント
　1.1　分析法の開発
　　1.1.1　分析法の構築
　　1.1.2　分析法の移管
　1.2　分析法の運用と最終化
　1.3　バリデーション後の分析法の維持
2.　分析法バリデーションの実施
　2.1　分析能パラメータの理解
　　2.1.1　分析能パラメータの項目
　　2.1.2　真度及び精度
　2.2　分析法バリデーション計画時の注意事項
　　2.2.1　確立された分析法とその手順
　　2.2.2　分析法バリデーションの計画書
　　2.2.3　バリデートされた解析シート
　2.3　分析法バリデーションの実施上の注意
　2.4　局方試験の適格性確認
3.　分析法バリデーション結果の提示
　3.1　全体に関わる情報
　3.2　各分析法バリデーションのサマリー
おわりに


第8章　マスター・セル・バンク/ワーキング・セル・バンクの管理とCTD記載ポイント
はじめに
1.　ICH-M4 CTD（コモン・テクニカル・ドキュメント）の記載内容
　1.1　第2部 CTD統括資料 「2.3 品質に関する概括資料」
　1.2　第3部 品質に関する文書
2.　細胞基材の作製
　2.1　細胞基材の調製履歴
　　2.1.1　遺伝子発現構成体，発現系（宿主，発現ベクター），細胞株クローニング方法
　　　2.1.1.1　遺伝子発現構成体と発現系（発現ベクター）
　　　2.1.1.2　発現系（宿主）
　　　2.1.1.3　細胞株クローニング方法
3.　細胞のバンク化
　3.1　セル・バンク・システム
　3.2　セル・バンク化の手法
　3.3　セル・バンクの特性解析及び品質評価
　　3.3.1　セル・バンクの特性解析試験
　　　3.3.1.1　細胞種の起源
　　　3.3.1.2　セル・バンクの純度試験
　　　（1）細菌及び真菌に対する試験
　　　（2）マイコプラズマに対する試験
　　　（3）ウイルスに対する試験
　　　3.3.1.3　ウイルス検出及び確認のために推奨される試験
　　　（1）レトロウイルス試験
　　　（2）in vitroウイルス試験
　　　（3）in vivoウイルス試験
　　　（4）抗体産生試験
　　3.3.2　組換えDNA技術を応用したタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析
　　　3.3.2.1　遺伝子発現構成体解析の必要性，妥当性及びあり方
4.　細胞基材（セル・バンク）の保存中の安定性評価
5.　セル・バンクの管理
おわりに


第9章　バイオ医薬品における一部変更承認申請・軽微変更時の判断・記載の注意事項
はじめに
1.　一部変更承認申請・軽微変更届出に関する薬事規制の基本
　1.1　承認事項の変更の理由
　1.2　一部変更承認申請・軽微変更届出に関する薬事規制（日本）
　1.3　一部変更承認申請・軽微変更届出の記載（例）
2.　日米欧三極での承認後変更管理
　2.1　米国（FDA）の承認後管理
　　2.1.1　承認後変更管理の分類
　　2.1.2　同等性/同質性評価プロトコール（CP：Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics）
　　2.1.3　同等性/同質性評価プロトコールの拡大－eCP（expanded Comparability Protocols）
　2.2　欧州（EMA）の変更管理
　　2.2.1　承認後変更管理の分類
　　2.2.2　承認後変更管理実施計画書（PACMP：Post-Approval Change Management Plans and Protocols）
　2.3　日本の変更管理
　　2.3.1　日本（PMDA）の変更管理の分類
　　2.3.2　一部変更承認申請事項・軽微変更届出事項による“事前評価”
3.　バイオ医薬品の一部変更承認申請・軽微変更届出
　3.1　バイオ医薬品の重要な品質特性
　3.2　バイオ医薬品の一部変更承認申請・軽微変更届出の判断
4.　バイオ医薬品の変更管理の実例
　4.1　セルバンクの変更
　4.2　製造方法の変更
　4.3　規格および試験方法の変更の例
　4.4　バイオ医薬品に関わる軽微変更の例
　4.5　製造法変更なしの製造施設追加の例
　4.6　原薬および製剤の保存期間の延長の例
おわりに

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