株式会社イーコンプライアンス

本書は2017年発刊の半導体パッケージング技術書の続編です。半導体チップ保護用の封止材とその周辺材料は、これまで改良を重ねてきましたが、最先端パッケージのFOWLP/FOPLP、回路基板の封止、高発熱パワーデバイスの封止には、既存材料のカスタマイズではなく新発想に基づく新規材料が必要となっています。

本書「改革期を迎えた半導体パッケージングと材料技術」は以下の内容で構成されています。

第1章では、スマートフォン用最先端薄型パッケージFOWLP/FOPLPの課題と必要材料を解説しています。具体的には「外部保護材料」「内部接合材料」「回路絶縁材料」の役割・要求特性・材料構造について説明し、封止材料層が薄くなることによる課題と新手法開発の方向性にも触れています。

第2章では、半導体パッケージと電子部品を搭載した回路基板（混載部品）の保護技術を解説しています。スマートフォン用通信モジュールと車載用ボードを例に、軽薄短小を前提とした応力対応、高速通信、複雑な熱歪・形状への対応など、高難度の技術・材料要件を説明しています。

第3章では、車載用パワーデバイスのパッケージング・封止材料技術の開発経緯と、発熱対策に必要な技術を解説しています。高発熱化への対応のため、新たなパッケージ構造と材料が検討されており、「保護材料」「境膜材料」「密着材料」の役割と候補材料について説明しています。

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。

GMP監査はQuality Management Systemの重要な要素であり、日本ではISO19011を参考に実施されています。監査技法は帰納的・演繹的の二種類があり、監査の信頼性は監査員の力量に大きく依存します。内部監査（自己点検）は不祥事防止や品質システムの形骸化防止、品質向上に寄与するものです。

製造委託先の監査では事前の文書レビューが重要で、現場観察での「違和感」に気づく感性が必要です。GMP省令改正後は、製造販売業者からの情報入手が必須となり、不備があると適合不可となります。GMPとGQPで求められる供給者管理・監査を理解し、効果的な連携体制を構築することが重要です。

海外と日本の製造所監査には特有の違いがあり、それぞれに適した手法が必要です。監査では「聞き取り」「観察方法」「着眼点」など、過去の指摘事例や経験を踏まえた実践的知識の活用が効果的なGMP監査につながります。

GMP監査の基礎はクオリティマネジメントシステムにおけるQAおよび監査の役割の正しい理解にあります。日本のGMP適合性調査はISO19011を参考にしており、帰納的監査と演繹的監査の二つの技法が主に用いられます。監査の信頼性は監査員の力量に左右されるため、監査員のコンピテンスと資格認定、監査体制の確立が重要です。

内部監査（自己点検）は形骸化を防止し、不祥事や重大な回収の防止、医薬品品質システムの維持向上に寄与します。製造委託先のGMP監査では事前の文書レビューが成功の鍵となり、現場観察では「何か変だな」と気づける感性が求められます。

GMP省令改正後は製造販売業者からの取決めや監査情報の入手が義務化され、不備があれば改善計画だけでは適合とならなくなりました。GMPとGQPそれぞれの要求事項を理解し、効果的な連携体制の構築が必要です。

国内外の監査には配慮すべき点に違いがあり、これを理解して適切な監査手法を選択することが重要です。効果的な監査のためには、適切な質問項目の準備、観察方法の習得、現場での着眼点の明確化が必要であり、過去の査察指摘事例を踏まえた準備が効果的な監査につながります。

ICH M7テーマについては、QSAR評価について従来より注目を浴びているが、
一方品質(製造及び管理)トピックのオプション4についても、非常に重要なテーマとして注目されている。
オプション4の管理：パージファクターを用いたリスク評価方法については国内では浸透が十分とはいえず、
ガイドラインでも明確でないため、活発に議論がされている。

弊社では2020年6月に「【ICH M7変異原性/Q3D元素不純物・E&L試験等】医薬品不純物における評価及び管理戦略・運用の実際」を出版し、ICHM7関連テーマは安全性評価部門とCMC部門の双方から解説、オプション４については管理オプションの選択時の考え方の１つとしての言及しているが、
今回当該テーマにスポットを当て、さらに深く言及する。
その他、昨今の動きであるICH M7 Q&Aをふまえた規制情報、ニトロソアミン類のリスク評価、関連の照会事項等、
先般書籍では網羅しきれなかった品質関連のICHM7関連の最新トピックと共に、議論の実態に迫る！

※執筆作業中につき変更の可能性ございます

ICH M7ガイドライン導入後、変異原性不純物の管理戦略における推定パージファクターの利用に関して明確な指針が求められていました。この需要に応えるため、2018年のICHシャーロット会合でQ&Aの議論が開始され、2020年7月に意見公募がなされました。このQ&Aは、規制当局と医薬品業界間での解釈の違いや規制当局間での対応の相違を防ぐことを目的としています。

パージファクターを用いた不純物のリスク評価プロセスは、(1)ハザード評価による変異原性不純物の選定、(2)必要となるパージファクターの算出、(3)予測のパージファクターの算出、(4)パージ比の算出と管理オプションの選定という流れで行われます。

パージ比が不十分な場合は、実測のパージファクター等の追加データを取得して再検証が可能です。予測のパージファクター決定には物理化学的パラメータのスコアリング方法と判定基準の設定が必要ですが、これは著者の見解に基づくものであり規制当局の承認を得たものではありません。

サクラミル原薬を例とした変異原性不純物の管理戦略構築事例も紹介されていますが、これは理解促進のための仮想事例です。

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

ISOに対して非効率や形骸化を指摘する声がありますが、適切に活用している組織では売上向上や離職率低下などの成果が出ています。2015年の改訂ではこうした課題を踏まえ、「自らの組織に本当に役立つ仕組みを、全員参加で作り、意図した成果を出す」ことと「PDCAサイクルによる継続的改善」を重視しています。

キーワードは「自ら」です。全員が参加して目標・計画・ルールを決め実行し、問題は人ではなく仕組みの問題として改善します。組織の目標は顧客期待（Q:品質、C:コスト、D:納期）に応えることであり、ISOは「有効性と効率性の両立」を実現するためのグローバルスタンダードツールです。

ただし、汎用性のために表現が抽象的で難解な点がISOの欠点です。正しく理解するには意欲と時間をかけて取り組む必要があります。