株式会社イーコンプライアンス

　本書は2017年発刊の書籍「[FOWLP・FOPLP/混載部品化]次世代半導体パッケージの開発動向と今後必要なパッケージング・材料技術」の続編として企画されました。前書の4章（「今後（2015年～）のパッケージング技術」）に対する更新情報に、車載用パワーデバイスの内容が加えられています。

　半導体チップの保護に用いられる封止材やその周辺材料は、改良を重ねながら半導体パッケージング技術の進化に対応してきましたが、最先端パッケージのFOWLP/FOPLPや、セキュリティの観点から今後重要性が高まると予想される回路基板（複数部品）の封止、高発熱化するパワーデバイスの封止においては、既存材料のカスタマイズではなく新たな発想に基づいた新規材料による対応が必要になりつつあります。
　そこで今回は「改革期を迎えた半導体パッケージングと材料技術」をタイトルとして、これらの新規技術について解説します。本書は以下の内容で構成されています。
■1章　先端半導体パッケージング技術
　スマートフォン用最先端薄型パッケージであるFOWLP/FOPLP（FOPKGs）を対象に、現状の課題、さらなる軽薄短小高速化に向けて必要となる材料を解説します。具体的には以下の3つの材料について、役割・要求特性・材料構造イメージに言及します。
　〇チップ裏面を保護するための「外部保護材料」
　〇子基板方式FOPKGsの薄型化に寄与する「内部接合材料」
　〇FOPKGsの接続回路に用いる「回路絶縁材料」
また封止材料層が薄くなるFOPKGsでは、従来の封止方法では均一性、微細性の面で課題があり、新手法開発の方向性にも言及します。
■2章　混載部品のパッケージング技術
　現在、製品の保護やセキュリティ等の観点から、半導体パッケージおよび各種電子部品を搭載した回路基板（混載部品）を保護するためのパッケージングが検討されています。
　そこで、スマートフォン用通信モジュールとECU等の車載用ボードを対象に、どのようなパッケージング技術・材料が検討されているのかを解説します。軽薄短小であることを前提に、応力への対応、高速通信を阻害しないこと、複数部品を対象とすることによる複雑な熱歪・形状への対応、といった難易度の高いパッケージング技術・材料が求められます。
■3章　車載用パワーデバイスのパッケージング技術
　この章では、はじめに車載用パワーデバイスのパッケージング・封止材料技術の開発経緯の概要を解説し、その上で発熱対策の面から今後必要となる封止・材料技術に言及します。
　従来の技術では今後の高発熱化に対応することが困難になるため、現在新たなパッケージ構造、材料が検討されています。新規の材料技術として、「保護材料」、「境膜材料」、「密着材料」の3つを挙げて、これらの役割やどのような材料が検討候補となるのかを解説します。

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。

GMP監査の基本事項とGMP監査技法・手法の習得する！

●監査の基礎として、Quality　Management　SystemにおけるQA及びAuditの役割を正しく理解する。

●我が国のGMP適合性調査は国際規格ISO19011を参考としていることを踏まえISO19011及びGMP適合性調査要領を参考に、
　GMP監査技法・手法の習得を学ぶ。

●GMP監査技法は帰納的監査と演繹的監査に大別される。二つの監査技法のメリト／デメリットを学ぶ。

●監査の信頼性は人の力量に左右される側面があることから、GMP監査員のコンピテンス、GMP監査員の資格認定、
　監査組織のGMP監査体制の確立について学ぶ。

内部監査（自己点検）の形骸化を防止する！

●内部監査（自己点検）の課題は、「不祥事及び重大な回収を防止」「医薬品品質システムの老化　及び陳腐化による形骸化を
　防ぐ」「製品の質・工程の質・システムの質の向上」に寄与すると！

製造委託先のGMP監査「文書レビュー」「効果的な現地監査／ヒアリング」のコツとは？！

●事前の文書レビューの良否でGMP監査の良否が決まる。現場監査における焦点（潜在的諸問題の把握）を絞り込むことが
　重要！

●現場は調査の宝庫である。観察の中で、何か変だなと気づけるかどうかである。承認書と製造実態との乖離にしても、
　どこかに「綻びがないか」に気づくことから始まる。有用な情報を引き出すことができる監査員の面談技法とは？

GMP省令改正後の供給者管理に対応する！

●改正後は、製造販売業者からその取決めや監査の状況などの情報を入手していないと条文に直接違反することとなり、
　中程度（メジャー）な指摘として、改善計画では、適合とならなくなる！

●GMPとして求められる供給者管理とGQPとして求められる製造所との取決め及び監査を理解し、業務の重複することがなく、
　効果的連携を図る体制作りを考察する。

日本と海外の製造所を監査して感じた配慮すべき点の違いとは？！

●海外14か国、47のサプライヤやベンダーの監査の経験から、国内ベンダーやサプライヤの監査と比べて海外監査の違いに
　焦点を当てながら監査手法をご紹介する。

事例考察・監査場面描写で紹介！

●「聞き取り／質問項目・リスト」「観察の仕方」「現場での着眼点」、、、
　過去の規制当局査察の指摘事例や経験を踏まえつつ確認すべき点を挙げる！

GMP監査の基本事項とGMP監査技法・手法の習得する！

●監査の基礎として、Quality　Management　SystemにおけるQA及びAuditの役割を正しく理解する。

●我が国のGMP適合性調査は国際規格ISO19011を参考としていることを踏まえISO19011及びGMP適合性調査要領を参考に、
　GMP監査技法・手法の習得を学ぶ。

●GMP監査技法は帰納的監査と演繹的監査に大別される。二つの監査技法のメリト／デメリットを学ぶ。

●監査の信頼性は人の力量に左右される側面があることから、GMP監査員のコンピテンス、GMP監査員の資格認定、
　監査組織のGMP監査体制の確立について学ぶ。

内部監査（自己点検）の形骸化を防止する！

●内部監査（自己点検）の課題は、「不祥事及び重大な回収を防止」「医薬品品質システムの老化　及び陳腐化による形骸化を
　防ぐ」「製品の質・工程の質・システムの質の向上」に寄与すると！

製造委託先のGMP監査「文書レビュー」「効果的な現地監査／ヒアリング」のコツとは？！

●事前の文書レビューの良否でGMP監査の良否が決まる。現場監査における焦点（潜在的諸問題の把握）を絞り込むことが
　重要！

●現場は調査の宝庫である。観察の中で、何か変だなと気づけるかどうかである。承認書と製造実態との乖離にしても、
　どこかに「綻びがないか」に気づくことから始まる。有用な情報を引き出すことができる監査員の面談技法とは？

GMP省令改正後の供給者管理に対応する！

●改正後は、製造販売業者からその取決めや監査の状況などの情報を入手していないと条文に直接違反することとなり、
　中程度（メジャー）な指摘として、改善計画では、適合とならなくなる！

●GMPとして求められる供給者管理とGQPとして求められる製造所との取決め及び監査を理解し、業務の重複することがなく、
　効果的連携を図る体制作りを考察する。

日本と海外の製造所を監査して感じた配慮すべき点の違いとは？！

●海外14か国、47のサプライヤやベンダーの監査の経験から、国内ベンダーやサプライヤの監査と比べて海外監査の違いに
　焦点を当てながら監査手法をご紹介する。

事例考察・監査場面描写で紹介！

●「聞き取り／質問項目・リスト」「観察の仕方」「現場での着眼点」、、、
　過去の規制当局査察の指摘事例や経験を踏まえつつ確認すべき点を挙げる！

ICH M7テーマについては、QSAR評価について従来より注目を浴びているが、
一方品質(製造及び管理)トピックのオプション4についても、非常に重要なテーマとして注目されている。
オプション4の管理：パージファクターを用いたリスク評価方法については国内では浸透が十分とはいえず、
ガイドラインでも明確でないため、活発に議論がされている。

弊社では2020年6月に「【ICH M7変異原性/Q3D元素不純物・E&L試験等】医薬品不純物における評価及び管理戦略・運用の実際」を出版し、ICHM7関連テーマは安全性評価部門とCMC部門の双方から解説、オプション４については管理オプションの選択時の考え方の１つとしての言及しているが、
今回当該テーマにスポットを当て、さらに深く言及する。
その他、昨今の動きであるICH M7 Q&Aをふまえた規制情報、ニトロソアミン類のリスク評価、関連の照会事項等、
先般書籍では網羅しきれなかった品質関連のICHM7関連の最新トピックと共に、議論の実態に迫る！

※執筆作業中につき変更の可能性ございます

「第1章　ICH M7 Q&A案 – quality partの概説と期待されるリスクコミュニケーション 」
（ 福地 準一 ／ 著）
本稿では、2020年7月から1か月間、意見公募に付されたICH M7 Q&A案について、主としてquality partに関連する質問に関し、ポイントと考えられることを中心に概説する。……（中略）……ICH M7ガイドラインが導入されて以来、変異原性不純物の管理戦略の妥当性を示す上で、推定パージファクターを利用する際、例えば、どのくらいの情報やデータが実際には必要なのかは課題とされ、推定パージファクターに関する留意事項も含め、Q&Aとして明示する期待と需要が高まってきた。これが、Q&A作成の機運を高め、動機付けの要因の一つとなり、パージファクターに関連する事項以外の例えば変異原性評価に関連するQ&Aも含め、ICH M7ガイドライン全体の記載事項を対象にして、規制当局と医薬品業界との間での解釈の違いや規制当局間での対応の違いが生じないよう、Q&Aが作成されることとなり、2018年のICHシャーロット会合にて、Q&Aの議論が開始された。……（本文へ続く）

「第2章　原薬合成における変異原性不純物の管理：
パージファクターを用いた変異原性不純物のリスク評価方法 」
（ 長遠 裕介 ／ 著）
…パージファクターを用いた不純物のリスク評価において，はじめに申請時の原薬製造ルートに対して不純物のハザード評価を実施し，管理が必要な変異原性不純物を選定する。次に，各変異原性不純物に対して管理レベルに基づく必要となるパージファクター（Required purge factor）を算出する。さらに，Teasdale等の手法を用いて予測のパージファクター（Predicted purge factor）を算出する。最後に，予測のパージファクターと必要とされるパージファクターの比であるパージ比（Purge Ratio）を算出して，パージ比の大きさに基づいて管理オプションを選定する。……（中略）……得られたパージ比の大きさがオプション4適用において不十分であった場合には，実測のパージファクター等，追加の実験データを取得してオプション4適用の妥当性を再検証する事が可能である。各パージファクターの算出方法や管理オプションの選定方法について以下に解説する。……（本文へ続く）

●「予測のパージファクター（Predicted purge factor）」
……予測のパージファクターを決定するにあたり，各物理化学的パラメータのスコアリング方法及びスコアの判定基準を設定する必要がある。予測のパージファクター算出における各物理化学的パラメータのスコアリング方法の考え方及びスコアの判定基準の例について以下解説する。尚記載したパージファクターのスコアリング方法及びスコアの判定基準については，あくまで著者の見解に基づく提案であり規制当局から承認等が得られたものではない点にご留意頂きたい。……（本文へ続く）

●「サクラミル原薬における変異原性不純物の管理戦略の構築」
……前項まで解説したパージファクターを用いたリスク評価について，実際にサクラミル原薬を事例に用いて変異原性不純物の管理戦略を構築した。尚，本事例はあくまで仮想上のものである事と，内容の理解のためにサクラミル原薬S2モックから変更点等を加えている事に，予めご了承頂きたい。図●にリスク評価の対象となるサクラミル原薬の商業用製造ルートを示す。……（本文へ続く）

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

　「ISO のために，手順書がダブルスタンダードになっている！」，「ISO のために，手順書や記録類ばかりが増え，現場の効率が悪化している！」，「うちの会社は，ISO認証を取得すること自体が目的となっている！」等々の声を聞くことがあります。

しかし，ISO は本当に役に立たない，厄介者なのでしょうか？

もちろん，決してそんなことはありません。確かに，冒頭の例のように，ISO を正しく使いこなせていないケースがあるのも事実です。その原因は様々ですが・・・。しかし逆に，ISO のおかげで，売上が伸びた，利益が上がった，社員のモチベーションが上がった，離職率が下がった等々，上手くISO を活用できているケースも多々あります。
2015年のISO 9001の改訂では，このような過去の失敗例も考慮し，大幅な見直しが行われました。そのISO 9001：2015のメッセージは，「自らの組織に本当に役に立つ仕組みを，組織自ら全員参加で考えて作って，自らが意図した成果を出そう！」，そして，現状に甘んじて立ち止まることなく，「PDCA サイクルを回し続け，継続的に改善し，自らのパフォーマンスを高めよう！」ということ。キーワードは「自ら」です。社長から新入社員まで，組織を構成する全員が参加して，自らの目標を立て，計画を立て，ルールを決めて，それらにきちんとしたがってやってみる。そして，何か上手くいかないことや問題があった場合には，決して人やその意識の問題としてではなく，自らの仕組みの問題ととらえて，見直しをし，改善していく。これがPDCAサイクルが有効に回っているといえる状態です。

ところで，そもそも組織の目標とはどんなことでしょうか？ もちろん，具体的な目標が組織によって異なるのは当然のことですが，その本質を突き詰めれば，結局は，お客様のご期待に応えるということに収束するのではないでしょうか？ そして，お客様のご期待，すなわち顧客要求事項の3要素といえば，Q（品質），C（コスト），D（納期）です。どんなに品質が高い製品やサービスでも，価格が期待以上に高かったり，納期にとても時間がかかったら，まったく意味がないのです。そして，このQ（品質）は有効性，C（コスト）とD（納期）は効率性の指標です。結局，組織がお客様のご期待に応えるために，取り組むべき課題は，「有効性と効率性の両立」なのです。そして，この「有効性と効率性の両立」を実現する仕組みを作るために，非常に有用な，グローバルスタンダードのツールがISO 9001：2015 なのです。

しかし，残念ながらISO 9001：2015に限らず，ISO 全体に共通する欠点があります。それは，様々な領域への適用を可能にするため，汎用性があるものとしたい。そのため，規定の表現が抽象的であり，難解なものが多いということです。つまり，初めて読んだ人が，簡単に理解できるものではないのです。ISO のメッセージを正しく理解するためには，それなりのやる気と時間を要します。その必要性を感じて，自ら積極的に，じっくりと取り組んで，やっと少しずつわかってくるものだといっても良いでしょう。　また，JIS Q 9001：2015 は，ISO 9001：2015 の日本語翻訳版ですが，この翻訳が難解な箇所についても，すべて原文であるISO 9001：2015に立ち返って，翻訳を見直しています。
本書が，このように時には難解な，ISO 9001：2015のメッセージを正しく理解し，「自らの組織に本当に役に立つ仕組みを，自ら全員参加で考えて作って，自らが意図した成果を出す」ための一助となることを願っています。