株式会社イーコンプライアンス

GMP監査の基礎はクオリティマネジメントシステムにおけるQAおよび監査の役割の正しい理解にあります。日本のGMP適合性調査はISO19011を参考にしており、帰納的監査と演繹的監査の二つの技法が主に用いられます。監査の信頼性は監査員の力量に左右されるため、監査員のコンピテンスと資格認定、監査体制の確立が重要です。

内部監査（自己点検）は形骸化を防止し、不祥事や重大な回収の防止、医薬品品質システムの維持向上に寄与します。製造委託先のGMP監査では事前の文書レビューが成功の鍵となり、現場観察では「何か変だな」と気づける感性が求められます。

GMP省令改正後は製造販売業者からの取決めや監査情報の入手が義務化され、不備があれば改善計画だけでは適合とならなくなりました。GMPとGQPそれぞれの要求事項を理解し、効果的な連携体制の構築が必要です。

国内外の監査には配慮すべき点に違いがあり、これを理解して適切な監査手法を選択することが重要です。効果的な監査のためには、適切な質問項目の準備、観察方法の習得、現場での着眼点の明確化が必要であり、過去の査察指摘事例を踏まえた準備が効果的な監査につながります。

※執筆作業中により調整中（随時更新予定）※

非GLP試験では具体的な実施基準がなく、多くの施設が信頼性確保の範囲について悩みを抱えています。試験の種類や施設状況によって対応が異なるため、執筆者らは個人的見解として解決策を提示しています。

信頼性基準のシステムは各社で異なりますが、時間の経過とともに規定が厳格化する傾向にあります。これはGLPの影響や、CMC、ADME、薬理試験など異なる部署の事情を考慮した結果と考えられます。受託施設選定においては、自社と異なる方法であっても「正確性」「完全性」「保存」の三要件を満たすシステムかを確認することが重要です。また、受託施設とスポンサーは「共同研究者」という認識を持ち、良好なコミュニケーションを保つことが試験の信頼性維持に不可欠です。

海外の受託施設への委託は多く行われていますが、海外では日本の信頼性基準に相当するものが存在しません。しかし企業の社会的責任として、また将来的な問題防止のために、信頼性を確保した状態でデータを提供することが望ましいとされています。特に海外と国内の両方で申請を予定しているプロジェクトでは、日本の信頼性基準に適応した試験実施が必要となります。

本文では、実際の受託施設訪問時や監査時の指摘事例も紹介され、委託時の注意点について解説されています。これらの事例は事実に基づいていますが、秘匿性のため実名等は割愛されています。試験資料の監査において見られた所見も、委受託契約書、計画書、報告書などを基に示されています。

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

＜「【第2部】データインテグリティの基本的事項・留意点」より抜粋＞
......各国から相次いでデータインテグリティに関するガイダンスが発行され、一時はパニックのような状況であったが、ここにきてガイダンスの発行も一段落している。しかし、FDAから国内製薬企業に対して警告文書が相次いで発行されるなど、決して油断はできない。データインテグリティに対する対応はこれからである。各国のガイドラインを鳥瞰し、どの要件が自社にとって重要か、不足している取り組みは何かを評価するところから始めなければならない。これらの取組みは各ガイダンスの要件、AMGENやNOVARTISの取組み、あるいはFDAの警告文書などを参考に取組みを進めることが可能である。
WHOの査察官が“データインテグリティは信頼である”と述べている。規制当局と製薬企業との信頼、企業と社員との信頼、経営者と従業員との信頼、従業員同士の信頼、そして患者と企業との信頼。これらの全てがデータインテグリティへの取組みにつながっていく。「クオリティカルチャ」も同じである。
　データインテグリティガイダンスで求められている要件への対応は確かに必要である。しかしながら、データインテグリティの取組みはそこだけではない。お互いの信頼感を高め、企業のクオリティカルチャを醸成していく、その帰結としてデータインテグリティに取り組む優れた企業文化が出来ると考えている。
　データインテグリティに関する取組みは今始まったばかりである。焦らずに、しかし、スピード感をもって取り組みを進めて頂きたい。本書が多少なりともそれらの実現にお役にたてれば幸いである。

【本書で学べること】

◆日本におけるCTD-Qについての考え方と要求される記載レベル

◆欧米のCTD-Qの考え方・記載レベルと日本との製剤開発戦略の相違

◆海外導入品の日本申請におけるCTD作成方法

・海外導入品の取り組み方法：原薬・製剤それぞれについての解説
　・海外導入元との共同作業・必要となる情報の管理・進捗管理
　・CTD作成において必要なCMC情報やGMP関連事項とは

◆「審査報告書」を基にした品質に関する規制当局の照会事項例と回答例

◆CTD-Q作成における各パートの記載範囲・記載事例

・「規格及び試験方法」：まとめ方、規格設定・精度管理の考え方

・「有効期間・安定性試験」：原薬・製剤それぞれの試験方法・保存条件や記載方法

　・「製造方法欄」：日本特有の要求事項・どの程度詳細に・どこまで記載すべきか

　・「原薬・出発物」：ICH Q11に基づいた記載方法「章3.2.S.2.2」～「章3.2.S.2.6」

　・「不純物」：関連ガイドライン・通知を元にした原薬・製剤それぞれの記載内容と事例

　・「添加剤」：我が国特有の「適量」「微量」。新規添加剤及び公定書未収載の添加剤等についても解説

その他、CTD-Q作成において役立つ情報が満載！！

おかしいと思ったらあきらめない！必ず仕組みがある！
　スケールアップの基本は有機化学である。実験を行うと一見理解できないような結果に出会うことがあるが、必ず仕組みがあり、仕組みがわかるとそのテーマだけでなく、それ以外のテーマでも考えるようになる。仕組みを理解する習慣をつけるべきである。スケールアップは思い通りになることはなく、失敗経験を積む重ねることでその後の商用生産に役立つケースが多い。

　どんな簡単な反応であっても、必ず仕組みがある。プロセスを開発・設計する場合、仕組みの理解度がそのプロセスの完成度にも関係してくる。仕組みの理解が不十分の状態で原薬、中間体の製造を開始すれば、必ず、逸脱、異常、バラツキ・・・・失敗の形で結果が出る。プロセスだけでなく、プロセスで使用する原料、設備の理解も必要である。経験からであるが、プロセス開発の担当者の立場に立つと自分で担当できるテーマ数は限られる。大事なのは担当した一つ一つのテーマの仕組みを理解し、他のテーマにも応用できるように一般化して次のテーマに臨む姿勢が全てと考える。

　本書では、医薬品開発では絶対に避けられないスケールアップに焦点を絞り、開発段階から商用生産に至る過程で実際に経験したスケールアップ製造での失敗例、そこで考えた対応策（考え方、実験法）、変更に伴う同等性、変更管理をどのように考えたか、更にそこから考えられるリスク、対応策についても説明する。

＜本書より抜粋＞
●医薬品の包装材料や包装容器は，その使用目的に応じた品質基準を満たしている必要があり，医薬品と包装材料が直接接触するか否か，接触する場合には，医薬品と包装材料が相互作用する可能性があるか否か等，医薬品の品質に影響を及ぼすリスクに応じて包装材料や包装容器の品質管理戦略を立てる必要がある．・・・・・（中略）
・・・・本章では，まず3極の包装材料及び包装容器に関する規制，次に3極の局方における包装材料及び包装容器の規定について紹介し，それらの中でPTP等固形剤の包装材料や包装容器がどのように規定されているかを述べる．最後に3極の局方におけるPTP等固形剤の包装材料及び包装容器の品質基準・試験法について説明する．
（第2部第1章「固形剤・PTPにおける3極局方をふまえた包装材料試験・品質基準」/佐々木健次　より抜粋）

●注射剤の製剤包装の場合，注射剤は無菌でなくてはならないことから，製剤包装は有効期間にわたって製剤の無菌性を保証できるものでなければならない。すなわち，その容器（一次包装）は有効期間を通して，内容物を外部からの微生物汚染がないように保護する必要がある。加えて，注射剤と絶えず接触することになる容器材質は注射剤の品質に大きく影響を与える場合がある。このことから，注射剤の製剤設計において，一次包装は処方と共に品質に大きな影響を与える因子として認識されている。米国薬局方においても近年製剤包装に関する要件，ガイダンスが増加する方向にあり・・・・・（中略）
・・・・本章では，現時点で各規制当局から発出されているガイドライン等及びその他技術情報を参考に，注射剤一次包装の選定に関する留意事項と，有効期間にわたってその無菌性を保証していくための必要事項をまとめる。
（第2部第2章「注射剤における3極局方をふまえた包装材料試験・品質基準」/小川徹　より抜粋）

治験薬の品質保証において、日米欧の3極では技術的要求は同等ですが、日本では治験薬が法的に医薬品として扱われないなど運営上の違いがあります。重要なのは形式的な違いよりも、市販医薬品とは異なる治験薬の品質保証の目的を理解することです。

治験薬製造は開発に伴って方法が変更されデータが蓄積されるため、「ハード」（製造設備・機器等）と「ソフト」（基準書・手順書・品質システム等）の両面で開発段階に応じた適切な管理が求められます。

開発段階のCMC戦略として"Phase Appropriate CGMP"の考え方が共通概念となっていますが、品質規格などの細部は化合物特有のため共通化が難しく、各社の戦略は様々です。分析法バリデーションにおいても開発段階に応じた内容変更が認められていますが、詳細な手順は各企業の判断に委ねられています。

治験薬製造施設の査察については情報が少なく、監視・監督の実施状況も三極間で異なります。欧州はGMP査察とGCP査察を頻繁に実施する一方、FDAはGLP査察やGCP査察に重点を置く傾向があります。

抗体医薬品開発ではグローバル展開を前提としたQA対応が重要で、特に米国QAチームの合理的な考え方に基づく改善が効果的です。

治験薬の品質保証は開発段階に応じた適切なアプローチが求められており、グローバル展開を見据えた効率的かつ効果的な品質保証体制の構築が今後ますます重要となります。

医薬品開発・製造におけるリスクマネジメントは、患者に安定した品質の製剤を提供するために不可欠です。Q9ガイドラインで示されたリスクアセスメントおよびリスクコントロールプロセスを効率的に行うため、時系列的に整理されたリスクアセスメントシートが活用されています。このシートにより、リスク要因の特定から低減策およびその有効性評価までの一連のプロセスが容易になります。

SOPと教育訓練は査察における重要項目であり、エラーを誘発するリスクを事前に調査し、低減処置を講じることが重要です。この取り組みには一貫性が求められ、SOP化される必要があります。

製造プロセスの確立はバリデーションによって確認され、システムの頑健性を証明するためにWorst Case Approachが有用です。ICH Q8～Q11のガイドラインでは、製品ライフサイクル全般で品質が継続的に改善されるべきとし、品質リスクマネジメント（QRM）がその科学的サポート手段として位置づけられています。

リスクアセスメントの具体例として、委受託製造先の選定、交叉汚染防止、高活性物質暴露、微生物混入、洗浄バリデーション、製造設備などに関する評価事例が挙げられています。これらは状況によりリスクの大きさや性質が変わることを理解し、自社でのリスク漏れ防止に活用すべきです。

Quality by Design（QbD）やリスクアセスメントの実践方法は各企業に委ねられており、品質に対する考え方やポリシーを反映した判断基準でリスクを適切に評価できていれば十分です。

是正措置及び予防措置（CAPA）にQRMの考え方を取り入れると文書化の整理が容易になります。QRM活用時は、ツールの使用よりも既存のGMP・PQSへのQRMプロセス組み込みを優先すべきです。

査察準備では、査察へのポイント、Form483指摘への対応、Warning Letter発行の予測と対応などが重要です。さらに製造工程、原材料調達、委託先、ユーザー苦情、流通など様々な側面からリスクを把握し管理することが求められています。

<目次抜粋>
第1章 プレフィルドシリンジ/キット製品の最新情報と今後の課題

第2章 プレフィルドシリンジにおける3極(日欧米)の薬局方の規制と規格試験

第3章 プレフィルドシリンジの材質特性と設計 ～設計時の留意点や必要な試験項目について～

第4章 プレフィルドシリンジのデザイン
　第1節 プレフィルドシリンジの容器包装設計
　第2節 製薬企業から見たプレフィルドシリンジ・デバイスの安全性と使いやすさ
　　　～適正使用と実際のクレーム報告事例を交えて～
　第3節 医師が考える使いやすく、現場で求められているプレフィルドキット製剤のデザイン

第5章 バイオ医薬品における安全性向上と効果的なプレフィルドシリンジ製剤の供給に向けて
第1節 タンパク質の凝集の抑制と製剤の安定化へ　～プレフィルドシリンジにおける凝集体の発生メカニズムと抑制～
第2節 バイオ医薬品の凝集体の最小化 ～抗体医薬品の凝集体除去と凝集化抑制～
第3節 培養プロセスにおける凝集形成と制御について ～抗体生産CHO細胞を中心に～