株式会社イーコンプライアンス

本書では、医薬品・医療機器の品質管理における重要な側面である変更管理と逸脱管理について、ICH Q12および改正GMP省令の観点から詳細に解説しています。

まず、ICH Q12の規制要件について理解を深め、エスタブリッシュコンディション（EC）、承認後変更管理実施計画書（PACMP）、医薬品品質システム（PQS）の概念とその実践的な活用方法を学ぶことができます。また、改正GMP省令における変更管理と逸脱管理の要件についても詳しく説明しています。

変更管理におけるリスク分析と評価については、改正GMP省令に基づいた変更管理業務の流れや、業務を行う際の心構えから始まり、リスク分析・評価の方法論、変更バリデーション実施計画書の作成方法、そしてバリデーションの評価方法と項目について実務的な知識を提供しています。

一変申請と軽微変更の判断においては、日米欧の三極比較による重要度区分の違いを解説し、一変申請の判断基準と申請書の記載方法、判断に迷った際の対応策、具体的な事例と対応手法について詳述しています。

逸脱発生時のCAPA（是正処置・予防処置）実務対応では、改正GMP省令に基づいた逸脱管理の流れ、事例を踏まえた逸脱リスクレベルの評価・判断手法、CAPA実務対応のケーススタディなどを紹介しています。また、逸脱発生・調査報告書の作成と活用方法、実際のフォーマットからみるCAPA計画書・報告書の作成方法、CAPAの教育訓練についても触れています。

最後に、企業事例を踏まえた変更・逸脱発生時の対応策や、当局査察の指摘事項から学ぶ変更・逸脱管理について解説しており、実務者が直面する具体的な課題への対処法を学ぶことができます。

本書は、医薬品・医療機器の品質管理に携わる実務者にとって、ICH Q12と改正GMP省令に準拠した変更管理と逸脱管理を適切に実施するための実践的なガイドとなります。

改正GMP省令ではCAPAの実施が重視されています。是正措置は発生した問題の再発防止、予防措置は潜在的なリスクの未然防止を目的としています。

文書・記録管理では、不備の根本的原因を特定し、再発防止と予防措置を講じることが求められています。各社はこれを手順書に反映する必要があります。

CAPAの対象には、規格外結果(OOS)、自己点検・外部監査の指摘事項、逸脱などが含まれます。品質試験や環境モニタリングの結果も対象です。

是正措置と予防措置の違いは「顕在化したリスク」と「潜在的リスク」の違いですが、どちらも業務改善が目的です。是正措置は必須ですが、予防措置は先制的な対応となります。

FDAの査察は関連プロセスを追跡する手法を用い、複数部門にまたがる質問に迅速な回答が必要です。

ワーニングレターでは、手順書の不備、報告基準の欠如、是正措置や教育記録の不備などが指摘されています。

CARAの7ステップ(識別、評価、調査、分析、行動計画、実施、フォローアップ)を適切に実施することで、品質問題の解決と再発防止、リスク予防が可能になります。

欧州EMA・PIC/S査察について、厚生労働省科学研究「GMP査察手法等の国際整合性確保に関する研究」GAP分析グループに参画した経験を持つ執筆者が、原薬に関するGMP管理の問題を査察官マニュアルと実際の査察官の生の声をもとに解説しています。

## レギュレーションの位置づけ

原薬（API）に関するレギュレーションとしてはICH Q7のほかにICH Q11がありますが、Q11は主に薬事規制のハーモナイゼーションを目的としており、Q7とは若干趣が異なります。Q11では薬事規制上の観点から、原薬の出発物質や原料ソースの選択について各種要件を規定しています。これにより、承認された薬事書類には出発物質が特定され、ICH Q7に基づくGMPがどの時点から開始されるのかが明確に規定されることになっています。

## 原材料管理におけるPIC/S査察の重要ポイント

PIC/S査察官は原材料管理について、以下の点を重要な査察ポイントとして挙げています：

原材料管理においては、使用する物質のカテゴリーを明確化することが求められます。また個々の物質についての規格の妥当性を確認し、特に重要物質については供給者の評価が必須とされています。承認方法や権限、変更管理の決済方法も重要視されています。

受領・検疫の手順を確立し、再使用を許諾するための要件を明確にすることも必要です。サンプリング方法と試験項目（最低限ID試験）の設定、そして分解や汚染、交差汚染を防止するための適切な保管条件の設定も重要な査察ポイントとなっています。

受入試験については、最低限一つのID試験の実施が要件となっていますが、ハザード物質や毒性物質等を取り扱う場合、あるいは同一企業内での輸送に対しては、業者試験成績書の保有により受入試験を免除できるとされています。ただし、この場合には免除した理由の正当性に関する適切な文書化と、試験免除に伴う受入時の外観検査や業者成績書を含む関連書類の適切性のチェック等が確実に実施されることについて文書化が必要であると考えられています。

＜リスクを”見える化”して評価・管理する！＞
　リスクは目に見えないところからやってくる。
　しかし、査察官が要望するリスクマネジメントがわかれば、対応が可能！
内容：
PIC/S GMPが要求するリスクマネジメントとICH Q9,Q10も考慮する品質リスクマネジメントの導入
　・製造/設備/ユーティリティのための品質リスクマネジメント
　・資材管理の一環としての品質リスクマネジメント
　・生産の一環としての品質リスクマネジメント
　・試験検査室管理及び安定性試験の一環としての品質リスクマネジメント
　・包装及び表示の一環としての品質リスクマネジメント
対象：
原薬（生物由来製品及び低分子医薬品）/製剤 /添加物に関する下記の担当者
　・製造部門及び品質関連部門の全ての部署
　・開発研究から製品の中止までの期間に、製造、試験、包装、調達、資材管理、保管、物流、施設、設備・機器、ユーティリティ、コンピュータシステムに従事する全ての部署
　・外部企業（受託製造業者、受託試験業者、受託保管業者（輸入代理店を含む）・受託物流業者、運送会社、提携会社など）
　・製品、材料及び品質サービスの供給業者（原材料の供給業者、ソフトウェアベンダー、各種サービス会社など）

新薬・ジェネリック開発にむけた天然物創薬への留意点
　新薬になりえる有用微生物は本当にもうないのか・・・
　製造ラインを見据えて開発段階で知っておくべきことは・・・
　同定解析準備；装置/試薬から実際の解析方法とは・・・

PIC/Sに対応した試験室/製造現場での微生物管理への留意点
　微生物試験管理と再試験/バリデーション対応とは・・・
　3極局方/GMPに適合する環境モニタリング方法とは・・・
　微生物管理におけるアラート・アクションレベル/逸脱対応とは・・・

GMP監査では、品質マネジメントシステムにおけるQAおよび監査の役割を理解することが重要です。日本のGMP適合性調査はISO19011を参考にしており、主に帰納的監査と演繹的監査の二つの技法があります。監査の信頼性は監査員の力量に依存するため、監査員のコンピテンスと資格認定、組織的な監査体制の確立が必要です。

内部監査（自己点検）は形骸化を防ぎ、不祥事や重大な回収の防止、品質システムの維持向上に寄与します。製造委託先のGMP監査では、事前の文書レビューが重要で、現場観察では「綻び」に気づく力と有効な面談技法が求められます。

GMP省令改正後は、製造販売業者からの取決めや監査情報を入手していない場合、直接違反となります。GMPとGQPの要求事項を理解し、業務の重複を避けながら効果的な連携体制を構築することが必要です。

海外製造所の監査では、国内とは異なる文化的背景や規制環境を考慮したアプローチが求められます。効果的な監査のためには、適切な質問技法や観察スキルを身につけ、過去の査察指摘事例を踏まえた確認ポイントを押さえることが大切です。

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。

＜リスクを”見える化”して評価・管理する！＞
　リスクは目に見えないところからやってくる。
　しかし、査察官が要望するリスクマネジメントがわかれば、対応が可能！
内容：
PIC/S GMPが要求するリスクマネジメントとICH Q9,Q10も考慮する品質リスクマネジメントの導入
　・製造/設備/ユーティリティのための品質リスクマネジメント
　・資材管理の一環としての品質リスクマネジメント
　・生産の一環としての品質リスクマネジメント
　・試験検査室管理及び安定性試験の一環としての品質リスクマネジメント
　・包装及び表示の一環としての品質リスクマネジメント
対象：
原薬（生物由来製品及び低分子医薬品）/製剤 /添加物に関する下記の担当者
　・製造部門及び品質関連部門の全ての部署
　・開発研究から製品の中止までの期間に、製造、試験、包装、調達、資材管理、保管、物流、施設、設備・機器、ユーティリティ、コンピュータシステムに従事する全ての部署
　・外部企業（受託製造業者、受託試験業者、受託保管業者（輸入代理店を含む）・受託物流業者、運送会社、提携会社など）
　・製品、材料及び品質サービスの供給業者（原材料の供給業者、ソフトウェアベンダー、各種サービス会社など）

＜リスクを”見える化”して評価・管理する！＞
　リスクは目に見えないところからやってくる。
　しかし、査察官が要望するリスクマネジメントがわかれば、対応が可能！
内容：
PIC/S GMPが要求するリスクマネジメントとICH Q9,Q10も考慮する品質リスクマネジメントの導入
　・製造/設備/ユーティリティのための品質リスクマネジメント
　・資材管理の一環としての品質リスクマネジメント
　・生産の一環としての品質リスクマネジメント
　・試験検査室管理及び安定性試験の一環としての品質リスクマネジメント
　・包装及び表示の一環としての品質リスクマネジメント
対象：
原薬（生物由来製品及び低分子医薬品）/製剤 /添加物に関する下記の担当者
　・製造部門及び品質関連部門の全ての部署
　・開発研究から製品の中止までの期間に、製造、試験、包装、調達、資材管理、保管、物流、施設、設備・機器、ユーティリティ、コンピュータシステムに従事する全ての部署
　・外部企業（受託製造業者、受託試験業者、受託保管業者（輸入代理店を含む）・受託物流業者、運送会社、提携会社など）
　・製品、材料及び品質サービスの供給業者（原材料の供給業者、ソフトウェアベンダー、各種サービス会社など）

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。