株式会社イーコンプライアンス

杉原	正久		沢井製薬(株)
小林	征雄		明台化工股份有限公司(元 田辺製薬(株) 製剤研究所長)
宮木	晃		元 (独)医薬品医療機器総合機構
大槻	浩文		元 内資系企業 品質保証部 部長
加藤	浩		日本大学大学院(元 特許庁)
上杉	恵三		グロファーマフィジクス(元 エーザイ(株))
鈴木	愼也		大日本住友製薬(株)
田上	健一		エーザイ(株)
長田	裕臣		田辺三菱製薬(株)
橋本	光紀		医薬研究開発コンサルティング
小崎	雅人		興和(株)
新井	悟		東レ(株)
中山	昭一		元 アストラゼネカ(株)
植木	章二		元 塩野義製薬(株)
神谷	明良		元 ファイザー(株)

<こんなことがわかる！！>
・生物学的同等性試験と溶出試験、同等性評価ではどこまで、なにをすればいいの？
・3極から中国・台湾・インドなど新興国におけるBEに関するガイドラインの解説
・製剤変更を少なくして効率的に設計するには？また、変更したときのBA/BE評価は？
・開発段階の変更リスクをなくしたい/臨床試験を行いたくない場合はどうすればいいの？
・溶媒、試薬、金属触媒、出発物質の変更についてどうやって同等性を評価するの？
・物性に影響を与える場合/与えない場合の製造法の変更はどう同等性を評価するの？
・3極に対応するためのそれぞれの同等性評価のパラメータ設定は？
・分析法を変更したときのバリデーション方法は？
・製造スケールを変更したら物性・特性に影響でた！？どうやって安定性を評価すればいいの？
・同等性の確保を意識したスケールアップ時における不純物の取扱いは？
・製造を外部委託したいけど、3極当局に対応するための同等性はどうやって評価すればいいの？
・3極GMPに対応した製造場所の変更（技術移管）の際の留意点とは？
・3極に適合した製造所移管の際の計画書ってなにを・どう記載して管理すればいいの？
・元特許庁が解説する剤形変更時で意識すべき特許戦略と審査基準とは？

第1部　同等性評価に関連するガイドラインと3極との相違
第1章　後発医薬品に関するガイドライン
　1.　現在の後発医薬品市場
　2.　後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン
　　2.1　後発医薬品の生物学的同等性試験の歴史
　　2.2　現行ガイドラインの要点
　　2.3　2012年の改正点
　　2.4　後発医薬品の生物学的同等性試験デザインの作成
　　　2.4.1　実験計画
　　　2.4.2　例数
　　　2.4.3　被験者
　　　2.4.4　投与条件
　　　2.4.5　測定
　　　2.4.6　休薬期間
　　2.5　同等性評価のパラメータ設定
　　　2.5.1　同等性評価パラメータ
　　　2.5.2　生物学的同等の許容域
　　　2.5.3　統計解析
　　　2.5.4　判定
　3.　薬力学的試験
　4.　臨床試験
　5.　後発医薬品での経口/非経口製剤の同等性評価の相違
　6.　局所皮膚適用製剤
　7.　生物学的同等性試験が免除される製剤とは
　8.　生物学的同等性試験の3極における相違

第2章　3極のガイドライン（GL）における生物学的同等性試験法及び溶出試験法
　第1節　日本の生物学的同等性試験GLにおけるin vivo投与試験及び溶出試験
　1.　我が国のGLに定めるin vivo BE試験法
　　1.1　標準製剤
　　1.2　試験製剤
　　1.3　in vivoヒト投与試験
　　　1.3.1　投与条件
　　　1.3.2　被験者数
　　　1.3.3　例数追加試験（add-on subject study）
　　　1.3.4　遺伝多形
　　　1.3.5　投与条件についてのその他の留意事項
　　1.4　投与方法
　　1.5　測定
　　1.6　同等性の判定
　　　1.6.1　統計解析
　2.　in vitro溶出試験
　　2.1　溶出試験の同等性判定基準
　3.　含量違い製剤及び処方変更製剤等の生物学的同等性試験及び溶出試験
　　3.1　処方変更水準
　　3.2　ヒトBE試験が要求されない水準
　4.　半固形製剤のガイドライン等

　第2節　米国の生物学的同等性試験概要及び基準
　1.　BAとBEの試験方法
　　1.1　薬物動態学試験（Pharmacokinetic Study；PK Study）
　　　1.1.1　一般的なPK試験の実施方法
　　　1.1.2　全身暴露量によるPK評価方法
　　1.2　BE試験法と判定基準
　　　1.2.1　被験者・被験者数
　　　1.2.2　投与方法
　　　1.2.3　BE試験において測定されたBA値の比較及び統計処理
　　　1.2.4　BE試験に関するその他のトピックス
　2.　in vitro試験
　　2.1　NDAについての溶出試験法
　　2.2　ANDAについての溶出試験法
　3.　Biochenical Classification System（BCS）
　4.　IVIVC（In Vitro-In Vivo Correlation）
　5.　BA及びBEのドキュメントとヒト試験免除（Biowaiver；BW）
　　5.1　IR経口製剤：カプセル剤及び錠剤等
　　5.2　溶出制御製剤 Modified-Release Products（MR製剤）
　　5.3　その他の剤形
　6.　FDAが最近公布したジェネリック製剤のBE関連の申請に対するGLのdraftについて
　　6.1　薬物動力学的（PK）指標によるANDAの申請に対するBE試験法
　　6.2　GE品のサイズ，形状，及び他の物理特性について
　7.　SUPACガイダンス；承認取得後の変更に対する同等性の保証
　　7.1　経口投与製剤の処方成分の変更
　　7.2　製造方法の変更
　　7.3　SUPAC-SSガイダンス

　第3節　EUガイドラインの概要と3極の比較
　1.　EUガイドラインにおける試験法及び申請資料
　　1.1　in vivo BE実験
　　　1.1.1　投与条件等
　　　1.1.2　標準製剤
　　　1.1.3　試験製剤
　　　1.1.4　BEの許容範囲
　　1.2　in vitro Dissolution Test（Appendix）
　　1.3　含量違い製剤に対する試験とin vivo試験免除（Biowaiver）
　　　1.3.1　線形性薬物
　　　1.3.2　非線形性薬物
　　1.4　変更申請とBiowaiver
　　1.5　異なる剤形のIR製剤（Appendix?）
　　　1.5.1　口腔内分散錠（Orodispersible tablets）
　　　1.5.2　その他
　　1.6　BCSに基づくBiowaiver（Appendix?）
　　1.7　MR製剤（Modified Release Oral Dosage Forms）のPK及び臨床評価のガイドライン
　　　1.7.1　New Chemical EntitiesをMR製剤で開発する場合
　　　1.7.2 　IR製剤が承認されている場合のMR製剤の開発
　　　1.7.3　市場にあるMR製剤を参考とした簡略申請（ジェネリック製品）
　　　1.7.4　BE試験の評価項目とBEの判定基準
　2.　BA/BEガイダンスについて3極の比較

　第4節　WHOその他の新興国等における同等性GL
　1.　WHOのBEガイドライン
　2.　タイ及びASEANのBA/BEガイドライン
　3.　中華民国（台湾）のBEガイドライン
　4.　中華人民共和国のBEガイドライン
　5.　インドのガイドライン
　6.　その他近隣新興国各国等のガイドライン

第3章　変更管理に関するＧＭＰ上の要件
はじめに
　1.　変更管理における日米欧の規制とガイドライン
　　1.1　日本
　　1.2　欧州
　　1.3　米国
　2.　変更管理、教育訓練、取決めの関係
　3.　変更管理の定義
　4.　医薬品適合性調査申請について
　5.　変更管理の実地（書面）調査上の留意点
　6.　ＰＭＤＡのＧＭＰ実地調査前の留意点
　7.　変更管理の留意点
　　7.1　変更管理処理を実施する上での留意点
　　7.2　変更管理手順書の作成(例）　
　　7.3　変更管理のフロー図
　　7.4　変更のクラス分類と内容
　　7.5　変更レベルの例
　8.　教育訓練の留意点
　　8.1　教育訓練を実施する上での留意点
　　8.2　教育訓練手順書の作成(例）
　　8.3　教育訓練の実施フロ－図
　9.　ＧＭＰ性調査における主な指摘・指導事項について
おわりに

第2部　開発段階における同等性評価と製剤設計戦略
第1章　BE試験免除に関する国内外の動向、ならびに経済性・資源活用性におけるメリット
　1.　BE試験免除に関する日本国内の動向
　2.　後発医薬品におけるBE試験免除に関する国内外薬事規制及びその考察
　3.　新薬開発過程におけるBE試験の動向、ならびに試験免除によるメリット

第2章　溶出試験における試験方法・評価と判定基準
はじめに
　1.　臨床試験
　2.　三極薬局方収載の溶出試験法
　　2.1　JP
　　　2.1.1　装置１(回転バスケット法の装置)
　　　2.1.2　装置２(パドル法の装置)
　　　2.1.3　装置３（フロースルーセル法の装置）
　　　2.1.4　装置適合性
　　　2.1.5　操作
　　2.2　USP
　　　2.2.1　第１装置(回転バスケット法)
　　　2.2.2　第２装置(パドル法)
　　　2.2.3　第３装置（レシプロケーティングシリンダー法）
　　　2.2.4　第４装置（フロースルーセル法）
　　　2.2.5　装置適合性
　　　2.2.6　操作
　　2.3　EP
　　　2.3.1　第１装置(回転バスケット法)
　　　2.3.2　第２装置(パドル法)
　　　2.3.3　第３装置（レシプロケーティングシリンダー法）
　　　2.3.4　第４装置（フロースルーセル法）
　　　2.3.5　装置適合性
　　　2.3.6　操作
　3.　溶出試験規格の設定
　4.　開発段階での製剤変更における溶出試験による評価法
　　4.1　f2関数
　5.　開発段階での腸溶性製剤等の処方・製法変更における溶出試験による評価法
　　5.1　試料
　　5.2　製法変更水準及び処方変更水準
　　5.3　製法変更で要求される試験
　　5.4　処方変更で要求される試験
　　5.5　溶出試験法
　　5.6　溶出挙動の同等性の判定
おわりに

第3章　Biowaiverを見据えた効率的な製剤設計戦略と変更時のリスクマネジメント
はじめに
　1.　業界環境の変化と製剤開発戦略への影響
　2.　開発段階におけるBA/BE評価とBiowaiver
　　2.1　生物学的利用能と生物学的同等性
　　2.2　製剤変更時のブリッジングの考え方
　　2.3　3極における生物学的同等性試験ガイドラインとBiowaiver要件
　　2.4　Biowaiverのインパクト
　3.　効率的な製剤開発と変更時のリスクマネジメント
　　3.1　BA変動のリスクアセスメント
　　3.2　Biowaiverを見据えた製剤開発戦略
　　　3.2.1　開発前期における製剤開発とBA/BE評価
　　　3.2.2　開発後期～申請段階における製剤開発とBA/BE評価
　　　3.2.3　LCM戦略とBE試験
おわりに


第4章　同等性に係わる権利化と特許戦略
はじめに
　1.　医薬品分野の特許審査
　　1.1　審査体制の現状
　　1.2　審査実務の最近の傾向
　2.　特許審査と医薬品の同等性
　　2.1　医薬品の同等性（製剤特許／用法・用量特許）の審査基準
　　2.2　医薬品の同等性（用途特許／製法特許）の審査基準
　　　2.2.1　新規性について
　　　2.2.2　進歩性について
　　2.3　事例研究
　　　2.3.1　製剤特許／用法・用量特許の事例
　　　2.3.2　用途特許／製法特許の事例
　　2.3.3　プロダクト・バイ・プロセス・クレームの事例
　3.　医薬品の同等性とLCM（１）－特許期間の延長制度の有効活用－
　　3.1　特許権の存続期間延長制度
　　3.2　改訂審査基準の基本的な考え方
　　3.3　改訂審査基準における主な事例とLCM戦略
　　　3.3.1　事例１(製剤特許)
　　　3.3.2　事例２(プロダクト・バイ・プロセス・クレーム)
　4.　医薬品の同等性とLCM（２）－特許出願の管理と戦略－
　　4.1　新規な有効成分または医薬用途に関する特許出願戦略
　　4.2　医薬品の同等性に関する特許出願戦略
　　　4.2.1　基本発明の特許出願と同時
　　　4.2.2　基本発明の出願公開の直前
　　　4.2.3　同等性医薬品の製造販売の直前
おわりに


第3部　原薬製造工程の変更における三極に対応した同等性評価
第1章　原材料の変更を含む製造方法の変更と同等性
はじめに
　1.　アプローチ1：不純物プロファイルの同等性をもって保証される「同等性」（追加の安全性試験が不要な製造法変更）
　　1.1　溶媒の変更例
　　1.2　試薬の変更例
　　1.3　金属触媒の変更例
　　1.4　出発物質の変更例
　2.　アプローチ2：安全性試験によって保証される「同等性」（追加の安全性試験が必要な製法変更）
　3.　製法変更時の不純物の遺伝毒性（変異原性）評価について
　　3.1　不純物の変異原性評価（ハザード評価）
　　3.2　変異原性不純物の管理
　　3.3　製法変更時の留意点
　4.　製法変更時の管理戦略について
　5.　容器（一次容器）・包装の変更
　6.　分析法バリデーションについて
おわりに

第2章　工程試験を含む分析法変更に伴う同等性評価
　1.　概要
　2.　背景
　　2.1　治験薬GMP
　　2.2　ICH Qガイドライン
　　2.3　開発期間における原薬製造と品質試験
　　2.4　治験薬GMPと変更管理
　3.　試験の分類と分析法バリデーション
　　3.1　試験の分類
　　3.2　分析法バリデーション
　4.　試験方法の変更
　　4.1　試験方法の変更理由
　　4.2　試験方法の変更管理
　　4.3　試験方法の変更に伴う分析法バリデーション
　　　4.3.1　分析法バリデーションの取得方針
　　　4.3.2　分析法バリデーションデータの比較
　5.　治験申請書類への対応

第3章　製造スケールの変更と同等性評価
はじめに
　1.　スケールアップの問題
　2.　スケールアップの留意点
　3.　製造スケールの変更と同等性評価
　　3.1　不純物の制御と管理
　　3.2　品質の保証と同等性
　　3.3　不純物とは
　　3.4　不純物プロファイル
　　3.5　晶析による精製
　　　3.5.1　晶析
　　　3.5.2　結晶多形
　　　3.5.3　結晶多形の確認
　　　3.5.4　疑似結晶多形（Pseudopolymorphism）
　　　3.5.5　多形の選択的晶析法
　　　3.5.6　結晶多形の例
　　　3.5.7　溶媒の選択
　　3.6　不純物の許容量
　4.　安定性
　5.　製造スケールの変更時の問題点とは
　6.　安全な医薬品であるために
まとめ

第4章　製造場所変更における同等性評価
はじめに　
　1.　製造場所変更の理由
　2.　製造場所変更に伴う留意点
　3.　製造場所変更に伴う同等性評価
　　3.1　不純物の制御と管理
　　3.2　品質の保証と同等性
　　3.3　設備適格性評価
　　3.4　不純物
　　3.5　不純物プロファイル
4.　製造場所変更時の問題点とは
おわりに

第4部　3極に対応した製剤製造工程時での同等性評価
第1章　原材料の変更を含む製造方法の変更と同等性
はじめに
　1.　「経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン」について
　　1.1　A水準の変更に関して
　　　1.1.1　微量記載成分の変更
　　　1.1.2　「その他」に分類される添加剤の変更に関して
　　1.2　フィルム層の変更に関して
　　　1.2.1　変更水準の考え方
　　　1.2.2　溶出に対する影響の確認方法
　2.　「経口固形製剤の製法変更の生物学的同等性試験に係る考え方等」について
　　2.1　薬事法改正及びICH Q8との係り
　　2.2　経口固形製剤の製法変更の生物学的同等性試験に係る考え方
　　　2.2.1　成分の物性の変更
　　　2.2.2　製造規模の変更
　　　2.2.3　場所の変更
　　　2.2.4　装置の変更
　　　2.2.5　製造工程の変更
おわりに

第2章　工程試験を含む分析法変更に伴う同等性評価
はじめに
1.　分析法の設定と評価
　1.1　製剤の剤型別分析法
　1.2　分析法バリデーション
2.　分析法変更に伴う同等性評価
　2.1　試験室管理における変更管理
　2.2　分析法の変更の種類
　　2.2.1　分析法変更に伴う再バリデーション
　　2.2.2　製造の変更に伴う分析法変更時の同等性評価
　　2.2.3　試験室における分析法変更時の同等性評価
おわりに

第3章　製造スケールの変更と品質同等性
はじめに
　1.　スケールアップの目的
　2.　スケールアップの進め方
　3.　撹拌造粒のスケールアップ
　　3.1　撹拌造粒のスケールアップのまとめと留意点
　4.　流動層造粒のスケールアップ
　　4.1　流動層造粒の概要
　　4.2　流動層造粒のスケールアップ
　5.　混合のスケールアップ
　　5.1　設備から見た混合
　　5.2　混合のスケールアップ実施
　6.　打錠のスケールアップ
　　6.1　打錠工程のポイントと打錠障害
　　6.2　打錠工程のスケールアップ
　7.　品質同等性
　　7.1　経口固形製剤の製法変更の生物学的同等性試験に係る考え方の要旨
おわりに

第4章　製造場所変更における同等性評価
　1. 評価される製品品質と変更を見据えたPAT技術の応用
　　1.1 ICHの潮流
　　　1.1.1 Process Analytical Technology
　　　1.1.2 日本におけるPATのはじまり
　　　1.1.3 日本におけるPATのひろがり
　　1.2 PATの今日的意義
　2. 製造場所の変更は幾種もの変更からなっている
　　2.1 製品のライフサイクルマネジメントと製造場所変更
　　　2.1.1 製造場所の変更は、許可要件
　　　2.1.2 GMPの「変更の管理」
　　　2.2.3 品質リスクマネジメント
　　2.2 変更がもたらすリスク
　　2.3 同等性評価の試験と背景
　　2.4 おわりに
　3. 製造所移管の計画書(例)

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