株式会社イーコンプライアンス

厚生労働省は「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」（GMP省令）の一部を改正する省令（厚生労働省令第90号 ）を発出しました。
2021年8月1日の施行を予定しています。

GMP施行通知の施行（2013年8月30日）から8年近く経過し、いよいよGMP省令が改正されます。
改正GMP省令は、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準に整合されました。
特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）やICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められます。
それにより、品質保証体制の充実が求められることとなりました。

しかしながら、改正GMP省令はPIC/S GMPとの差異も存在します。
いったい何が変わり、どういう要求事項になっているのでしょうか。

改正GMP省令は、PIC/S GMPガイドライン重要項目（6項目）に加え、おおよそ以下の要件が追加されました。

承認事項の遵守（第3条の2）
医薬品品質システム（第3条の3）
品質リスクマネジメント（第3条の4）
交叉汚染の防止（第8条の2）
安定性モニタリング（第11条の2）
製品品質の照査（第11条の3）
原料等の供給者の管理（第11条の4）
外部委託業者の管理（第11条の5）
また、用語の定義が充実しました。
例えば、「医薬品品質システム」､「品質リスクマネジメント」、「安定性モニタリング」、「最終製品」、「参考品」､「保存品」、「是正措置」、「予防措置」、「品質」などが第2条（定義）に追記されます。

いったいどのような手順書（SOP）を作成すれば良いのでしょうか。

【医薬品品質システム】
ICH Q10（医薬品品質システム）の取り込みはグローバルな流れでもあります。
したがって、改正GMP省令においては、ICH Q10の浸透が強く要求されます。
では、医薬品品質システムとはいったい何でしょうか。
医薬品品質システムにおいては、経営層（トップマネジメント）の関与が求められます。
トップマネジメントは、医薬品品質システムの確立と実施の責任を持ちます。
また、定期的にマネジメントレビュによって品質をレビュし、医薬品品質システムの見直しを実施しなければなりません。
それにより、医薬品のライフサイクル全期間での継続的改善を促進することとなります。

また、製造所においては、従来の品質部門に品質保証に係る業務を担う組織（QA）の設置が規定されます。
製造管理者の管理監督の下、品質保証に係わる業務を実際に遂行する組織としての手順書の作成と実施が求められます。
また、外部試験検査機関等の供給者管理も厳格化されます。
供給者監査の実施や供給者における変更管理も把握する必要があります。
さらに品質保証部門（QA）は、是正措置や予防措置（CAPA）を通じて、品質の改善を実施しなければなりません。

【品質リスクマネジメント】
これまでICH-Q9 「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」は課長通知として発出されていました。
しかし、改正GMP省令においては、適切に品質リスクマネジメントが活用されるよう、ICHQ9の原則に則して手順書の作成と実施が求められます。
さらに品質リスクマネジメントの適用範囲として、「製品の製造管理及び品質管理」 だけでなく、「製造所における医薬品品質システム（PQS）」も対象となります。

本セミナーは、改正GMP省令と現行のGMP省令の対比表、品質マニュアルのサンプルなど充実した資料を配布し、分かりやすく90分間で改正GMP省令のポイントを解説いたします。

GMP省令の改正にあたり、GMP文書等の管理において、データインテグリティを確保するためにGMP文書や記録をどのように管理するべきか、GMPの要求する基本的考え方を押さえたうえで、ヒューマンエラー防止として必要な対策を解説します。

医薬品の適正流通（GDP）ガイドラインが平成30年12月に発出され、多くの関連企業で取り組みがされている。グローバル展開をする流通業者等においては積極的に対策を立てられている中で、具体的文書に悩まれているところも多いと思われる。GMP省令の改正に合わせ品質システムとして構築を目指す施設も多いであろう。そこで、GDPガイドラインが求める文書を中心に管理すべき点を解説する。

2012年、欧州委員会は、欧州医療機器の規制に関する再構築計画を発表し、2017年5月、欧州連合官報（Official Journal of the European Union）にて、新たな規制となることを発表しました。体外診断用医療機器指令（IVDD 98/79/EC）は、2022年5月に体外診断用医療機器規制（REGULATION (EU) 2017/746 In Vitro Diagnostic Regulation IVDR）に移行する予定です。これに伴い、体外診断用医療機器の製造者は、従前より厳しい規制に対応しなければなりません。本講演は、IVDRへの移行に伴い、クラス分類のルール変更、UDIの導入、欧州医療機器データベース（EUDAMED）による情報共有、共通仕様（CS）の導入、市販後監視の強化などの変更点があります。これらを分かり易く解説すると共に、CEマークの自己宣言に向けての流れを理解していただくことを説明いたします。

このセミナーでは、これまで創薬ベンチャー企業の経営やアドバイザーを務めてきた経験を元に、公的研究機関やその創薬ベンチャー企業が欧米の製薬企業にライセンスする場合の課題についてお話ししたいと思います。
公的研究機関やその創薬ベンチャー企業の研究・開発担当者は、医薬ライセンスの経験不足からライセンス機会を逸したことや不利を被ったと感じたことがあったのではないでしょうか。また、製薬企業の化合物評価や特許・開発戦略、収益性評価などに戸惑われたこともあったのではないでしょうか。これらの医薬ライセンスに対する不信感の多くは医薬品開発に対する理解不足によるとの指摘が多いのですが、実は必ずしもそうとは言えない事情がその背景にあることは案外知られていないように思います。
そこでここでは、公的研究機関やその創薬ベンチャー企業の医薬ライセンスの失敗例を参照しつつ、医薬ライセンスにおける課題と欧米製薬企業のライセンス戦略とこれへの対応について考察したいと思います。
ところで最近、公的研究機関と製薬企業のラインセンスで大きな紛争が起きています。その結果、創薬基盤技術や開発初期化合物のライセンスについては従来のプロジェクト管理型の医薬ライセンスの枠組みでは対応できないことが明らかになってきました。そして、欧米の製薬企業を中心に社内担当部門をこれまでの製品戦略部から事業戦略部に変更する動きが始まっています。公的研究機関やその創薬ベンチャー企業が十分な対価を得るためには、このような製薬企業の動きに合わせた医薬ライセンス戦略が求められています。
そこでこのセミナーでは、創薬基盤技術や開発初期化合物のライセンスの問題点を考察し、その解決に向けた試みについて概説したいと思います。

ICH-E6（R2）では、臨床試験の品質を確保するために品質マネジメントシステム（QMS）の構築及び運用が要求されます。また、リスクベーストアプローチの概念が導入され、試験結果の信頼性に重大な影響を与えるリスクを、システム（体制）やスタディレベルで考慮することが求められことになります。
ICH-GCPに新しく取り入れられることになったこれらの概念は、製品やサービスの品質マネジメントのグローバルスタンダード（国際標準）であるISO9001として、既に世界中に広く普及し、確立している考え方（の一部）です。そして、日本の臨床試験（治験・臨床研究）の現場、あるいは医薬品開発の現場でも、このようなグローバルスタンダードの品質マネジメントのあり方が求められるようになります。

改正GCPのメッセージは、「efficiency＝効率」です。そしてこの「効率」こそ、欧米と比較した場合の、日本の治験や医薬品開発の弱点です。したがって、われわれは、今般の改正GCPを契機として、この「効率」改善に向けた取り組みを行わなければならないのです。つまり、われわれがまず取り組むべきは、「リスクマネジメント」でも「イシューマネジメント」でもなく、「リスクベーストアプローチ」を基本方針とした「品質マネジメント」なのです。

以上のような考え方を理解するには、ISO9001の知識が必須となります。そこで本講座では、まずISO9001の基本的な考え方を理解し、必要不可欠な基礎知識を習得します。その上で、改正GCPが要求するQMS、リスクベーストアプローチ、プロセスアプローチ、Built in Quality等の概念を理解します。そして、医薬品開発QMSやGCPリノベーション（刷新）の意義を本質的に理解し、日本の治験や医薬品開発の「効率」改善につながるための品質マネジメントへ導くことを目標とします。

■習得できること
・ISO9001による品質マネジメントの７つの原則
・出口管理からプロセスアプローチへのパラダイムシフト
・改正GCPのメッセージの本質的理解
・GCP Renovationの意義の本質的理解

■本テーマ関連法規・ガイドライン等
・ISO9001/ISO19011/ISO31000
・ICH-GCP/ICH-E6（R2）
・医薬品医療機器等法/J-GCP

PIC/S GMPとの6つのギャップの一つとして、今まで、施行通知で求められていたが、GMP省令が改正され、盛り込まれることになった。今後、原料等の供給者管理は、査察時の重要なポイントとして必ず確認される。しかし、原薬から原料、資材と幅広く、その品質への影響は差があり、取決めや監査について悩まれる点でもある。リスクマネジメントの概念を取り入れ、その取決めや監査のポイントを解説し、より効果的な供給者管理を実施のための手順を探る。

日本は少子高齢化が進み、人手不足が顕在化しているうえ、働き方改革により、短時間で最大の成果を出すことが強く求められています。現在の進め方、つまり、研究者の勘・コツ・経験に頼った研究の進め方では、諸外国に後れを取ることは明白です。さらに、コロナ禍を契機に、全自動、遠隔操作で研究を進める体制の構築が急務となります。すなわち、今、日本の研究開発は「変革」を求められています。
そのような背景の中、ケモインフォマティクスやマテリアルズインフォマティクスに注目が集まり、データ駆動型科学への変革が進められています。ここで重要なことは、日本の強みである「化学や材料に関する勘・コツ・経験」とケモインフォマティクス、人工知能(AI)、そして、ロボット技術を組み合わせて、「日本にノウハウやデータ」が自然に集まる仕組みを作ることです。これにより、「人が集まる→技術が進む→データやノウハウが蓄積する→技術が進展する→さらに人が集まる」という正のスパイラルを生み出すことができます。
本セミナーでは、そのような正のスパイラルを生み出す基盤として、ロボット、AI、研究者のそれぞれが「協働」するラボ=スマートラボラトリの基礎と動向・導入事例に関して紹介します。スマートラボラトリの導入により、これまでの研究のやり方を根本から変えることができ、より創造性を発揮できる環境を実現できます。

医療機器の認証・承認に関する薬事申請では、生物学的安全性試験は、普遍的なホリゾンタル規格となっており、基本要件基準にも不可分の必須要件となっている。医療機器の生物学的安全性評価に関する国際規格ISO10993シリーズは、医療機器の国内規制とも密接に関連している。今般ISO10993-1医療機器の生物学的安全性試験に関する一般要求事項が、
2018年に改定され、本国際規格の改訂により、JIS規格（JIST0993-1:2020）が2020年に発刊された。本JIS規格の改訂に伴い、令和2年1月6日付け薬生機審発0106第1号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的な考え方の改正について」及び 令和2年1月6日付け薬生機審発0106第4号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方に関する質疑応答集（Q&A）について（その2）」が発出された。
　従前の「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的な考え方について」（平成24年3月1日付け薬食機審発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知。以下　２０号通知（通知上は旧生安性通知））に比べて大幅な改定となっている。
医療機器の使用により生じる潜在リスクからヒトを保護するため、ISO10993-1及び国内ガイダンス基本的考え方において、生物学的安全性評価の基本的な考え方が示されている。
生物学的安全性試験は、動物愛護の観点から、①物理学的、化学的試験、②in vitro試験等の代替試験、③in vivo試験の順に検討することが基本的な考え方で推奨されている。まず
物理学的、化学的情報を収集した上で、必要な代替試験およびin vivo試験の実施要否を判断することが求められており、化学的情報の収集手段である“ケミカルキャラクタリゼーション”がISO10993-1におけるアプローチフローの最初のステップとして重要視されている。
医療機器に由来する化学物質情報を収集するためのケミカルキャラクタリゼーションはISO10993-18に示されている。これだけでは、医療機器の生体適合性を評価できないため、収集された化学物質の毒性学的リスクをISO10993-17を参照して評価することで、生体適合性評価として機能する。具体的には、生物学的安全性試験が、抽出物に対して生体が反応するかどうかで評価するのに対し、ケミカルキャラクタリゼーションと毒性学的リスク評価は、抽出液に含まれる成分の種・量を化学分析で求める。その上で文献情報などを用いて推定検出成分毎に設定した閾値（曝露許容量）との比較により、医療機器の安全性を評価する。なお　ケミカルキャラクタリージョンに基づいた安全性評価は確立された方法論が存在する訳ではなく、このため個々の医療機器毎に評価手法と適切な分析手法が求められる。
不明な点については、医薬品医療機器総合機構の事前相談を有効活用することとなる。

生物学的安全性試験では、できる限り動物試験を削減し、適切な代替評価を行うことが必要となる。文献データや既承認品との同等性等に関する情報を最大限活用し、試験の実施を省略する妥当性について十分考慮した上で、動物試験を実施せざるを得ない場合についても、
In vitro試験による代替法積極的に選択することが推奨されている。
　例えば、発熱性試験では、欧州ではすでに導入されているin vitro 発熱性試験である
Human-Cell based Pyrogen Test(HCPT)については、国内においても性能試験が終了し、生物学的試験の基本的考え方の第7部に「発熱性物質試験」に参考事例として記載されている。なお　ウサギを用いた発熱性物質試験、HCPT、エンドトキシン試験は、それぞれ
測定原理及び検出できる発熱性物質の範囲が異なっている。試験目的に応じた適切な試験法を選択することを規定しているため、少なくとも国内におけるウサギを用いた発熱性物試験のHCPTへの移行は今後の課題となっている。
医療機器の皮膚刺激性試験は、医療機器の単回、反復あるいは連続使用による局所的な非得意的炎症反応を引き起こす試験法である。従来　医療機器の刺激性は動物を用いた皮膚一次刺激性試験、皮内反応試験および眼刺激性試験等のin vitro 試験により評価されている。
2016年に　RhEモデルを用いたRRS（ラウンドロビンテスト）の実施し、in vitro 試験法を含む医療機器の刺激性試験法が2021年に公表される予定である。
　従来　認証案件の生物安全ですが、１例として、これまで３点セット（皮内、細毒、感作性）だった体内体外連結機器の組織接触・一時的接触は＋発熱、急毒の２点が追加になり５点セットになりました。他にも粘膜接触・短中期接触品は３点セット（皮内、細毒、感作性）＋発熱、急毒、亜急性、埋植が追加になっています。
認証モノで海外製品の場合、相変わらず３点セットの試験レポートしか送られて来
ないケースもあると聞いており、＋αの試験（または評価）をどうするのか、経過措
置期限（2022.12末）までにと検討が必要かと思っております。
海外でもISO10993-1（2018）が浸透し、全レポートが来れば問題ないかもしれません。

錠剤の製造において、重要な製剤技術は造粒、粉体の圧縮等である。本講演では、造粒および打錠、それぞれのプロセスに分けて、各工程における製剤化技術の基礎とトラブル対応に関して解説する。造粒工程で、原薬物性に適した造粒法、原薬物性の改質、各種造粒法とその顆粒特性、攪拌造粒、流動層造粒、押出し造粒および乾式造粒法に関して事例をもって説明する。打錠工程では、粉体の圧縮メカニズム、キャッピングおよびスティッキング機構、それぞれの評価法とその改善法。また、直接打錠における薬物の均一分散性を高める方法。打錠条件の設定と運転時の留意点、錠剤の重量変動の抑制。さらに、造粒および打錠プロセスのスケールアップでは、その問題点と対策、そして効率的なスケールアップの進め方についても解説する。最後に、打錠工程におけるトラブルの改善事例として激しい打錠障害が発生する原薬の対処法などについても触れたい。