株式会社イーコンプライアンス

欧州のRoHS指令とREACH規則は欧州に製品を輸出するまたはその部品や素材を国内で販売する企業にとってのビジネスを左右する大きな課題となる法律です。RoHSは電気電子分野の素材，部品そして最終製品に関わる特定の物質含有禁止法であり，REACHは化学品や素材が中心ではありながら完成品にまで及ぶ幅広い製品に市場規制や登録という作業を義務化するものです。直接欧州に販売するか，欧州に販売する顧客へのサプライヤーである日本の各社においては，環境部門，品質部門，法務部門，営業部門がこれらの法律の順法のための業務を担当することが多く，設計部門にとっては製品の環境品質を確保する必須知識となっています。本セミナーでは，比較的最近この分野の業務に関わることになった方向けに，最低限必要な知識を完全に理解していただくとともに，今後の実務的な場面でどのように知識を深め，対応していけばよいのかをお教えします。

2012年、欧州委員会は、欧州医療機器の規制に関する再構築計画を発表し、2017年5月、欧州連合官報（Official Journal of the European Union）にて、新たな規制となることを発表しました。体外診断用医療機器指令（IVDD 98/79/EC）は、2022年5月に体外診断用医療機器規制（REGULATION (EU) 2017/746 In Vitro Diagnostic Regulation IVDR）に移行する予定です。これに伴い、体外診断用医療機器の製造者は、従前より厳しい規制に対応しなければなりません。本講演は、IVDRへの移行に伴い、クラス分類のルール変更、UDIの導入、欧州医療機器データベース（EUDAMED）による情報共有、共通仕様（CS）の導入、市販後監視の強化などの変更点があります。これらを分かり易く解説すると共に、CEマークの自己宣言に向けての流れを理解していただくことを説明いたします。

　CAPA（是正処置・予防処置）の考え方は、医薬品・医療機器業界の査察のために米国FDAが開発し、その手順は品質に関する査察規制が適用となる品質システムの中で、最も重要なものとなりました。これに伴い、CAPAに関する査察が強化されました。すなわちCAPAは、FDA査察準備の最大のポイントと言えます。

　CAPAは、重要な査察項目の1つとして上げられています。CAPAを見ることで、企業の製品に対する品質改善や法遵守の姿勢が見えてくることになります。

　是正処置の目的は再発防止です。修正処置と是正処置は異なります。
是正処置で最も大切なことは、根本的原因の発見です。根本的原因が特定できなければ、問題が再発します。
また、根本的原因を個人の問題（認識不足、勘違い等）にしたり、製品固有の問題としてはなりません。
なぜならば、担当者はいずれ変更されるからです。担当者が変われば、同様な問題が再発します。
是正処置では、必ず 仕組み（SOP）を改善しなければなりません。

　CAPAを導入することにより、設計・製造における不適合の発生率を確実に減少させることが出来ます。
CAPAは苦情管理、設計管理、逸脱管理、不適合品管理、内部監査、変更管理、自己点検、国内外行政当局査察などで発見されたり、指摘された問題点、課題について対応していくためのシステムです。
当局査察では、必ずCAPA SOPの提示を求められます。また、その記録も厳重に調査されます。
CAPAは、導入すれば終わりではなく、継続的に運用することが重要です。
欧米の医薬品・医療機器業界では、CAPAの概念の導入、検討が盛んに行われています。しかしながら、本邦においては、CAPAの情報管理が、手作業ベース（Excel、Word）で行われ、関連する資料と共に、紙ファイルで保存されているため、蓄積したデータの利用効率が悪く、CAPAの品質向上への効果が十分に得られないといった状況が見受けられます。

　FDAの要求事項であるCAPAでは、顧客苦情のみならず、生産工程等での不適合にも適切な対応が求められていますが、既存システムでは、顧客苦情のみを対象にしているケースが多く見られます。
さらに、自社開発を行うなどにより、21 CFR Part 11に適合していないシステムも多く存在しています。

　本セミナーでは、初心者にもわかりやすいようにCAPAの基本から解説を行います。
また、CAPAシステムを導入するにあたっての留意点について解説いたします。

製薬企業にとって、リスクを管理することは非常に重要です。しかしながら、リスクマネジメントは難解です。

医療機器業界では、欧州が先行し、90年代からIOS-14971が制定されました。
しかしながら、医薬品業界は、2005年にICH-Q9「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」が合意され、翌年から本邦においても施行されています。

つまり20世紀は製薬業界において品質リスクマネジメントの概念がないまま、要員の経験と勘でリスクが管理されてきました。品質リスクマネジメントは、特定の部署だけが対応したり、手順書を作成するだけではありません。

研究開発、臨床開発、製造販売後、流通、申請、査察にいたる製品のすべてのライフサイクル全般について、すべての部署がそれぞれの手順にリスクマネジメントの概念を取り込まなければなりません。

そのためには、品質リスクマネジメントの基本的な考え方と規制当局の期待を十分に理解しなければなりません。

本セミナーでは、難解なリスクマネジメントを初心者にもわかりやすく解説いたします。
またリスクマネジメントに関するSOPのサンプルを配布し、具体的に説明いたします。

医療機器企業にとって、リスクを管理することは非常に重要です。しかしながら、リスクマネジメントは難解です。
　医療機器業界では、欧州が先行し、90年代からIOS – 14971が制定されました。
　医療機器には何がしかのリスクが潜んでいます。リスク分析の結果は、設計管理のインプットとなります。
　医療機器事故は、ユーザの意図した利用と設計者の思想のギャップによって起こるとされています。
　昨今では、ユーザビリティを含め、合理的な誤使用を予測したリスク分析が求められています。
　演者は多くの医療機器企業においてリスクマネジメントの指導を行ってきましたが、各社ともに我流で実施していることが多いようです。
　それでは、医療機器の安全が確保できず、また回収 (改修) も減少しません。
　そのためには、リスクマネジメントの基本的な考え方と規制当局の期待を十分に理解しなければなりません。
　本セミナーでは、難解なリスクマネジメントを初心者にもわかりやすく解説いたします。またリスクマネジメントに関するSOPのサンプルを配布し、具体的に説明いたします。

ISO 13485:2016は、2016年3月1日に発行されました。
ISO-13485:2015は、米国FDA QSR（21 CFR Part 820）に極めて近くなり、特に設計管理について詳細な要求が盛り込まれています。
医療機器は、たとえ設計された図面の通り適切に製造したとしても、そもそも設計に間違いがあった場合、安全な医療機器とはならないためです。 もともとISO-13485は、ISO-9001と整合させ、医療機器に特化した規格として作成されました。

ISO9001:2015は、新しい規格構成に様変わりしましたが、ISO-13485:2015はこれまでの構成のままです。 したがって、ISO-9001：2015とISO-13485：2015の乖離が大きくなっています。これまでISO-9001とISO-13485の両方の認証を取得している医療機器企業は、旧版から最新版の規格への移行計画を注意して策定する必要があります。

今後ISO-13485は、ISO-9001からは独立独歩として歩むことになりそうです。 コンサルテーションやセミナーにおいて、ISO-9001とISO-13485の違いを質問されることがあります。ISO-9001はいわば民間の規格ですが、ISO-13485は規制要件です。なぜならば、ISO-13485は、規制当局がレビュしているためです。

一方、本邦において2014年、薬事法が一部改正され、薬機法となりました。それに伴い、QMS省令も改定されました。

QMS省令は、ISO-13485:2003と整合性を持たせています。しかしながら、たったの1年でまた国際規格であるISO-13485:2015とQMS省令が乖離してしまいました。 海外（特にEU）にも製品を出荷する場合、QMS省令とISO-13485:2016の両方を遵守しなければならなくなり、いわゆるダブルスタンダードを抱えてしまうことになります。

本邦においては、ISO-13485の改定に伴い、JISが改定された後、QMS省令が改定されるため、少なくとも数年のタイムラグが生じてしまうこととなります。本セミナーでは、ISO-13485：2016のポイントと、対応するためのQMS構築方法を具体例とともにわかりやすく解説いたします。またISO 13485:2016準拠の品質マニュアルのサンプルを配布し解説いたします。

日本のみではなく、欧州や米国に医療機器を販売しようと考えている企業担当者や、これからISO-13485を勉強しようと考えている企業担当者の方は受講必須です。

医療機器の認証・承認に関する薬事申請では、生物学的安全性試験は、普遍的なホリゾンタル規格となっており、基本要件基準にも不可分の必須要件となっている。医療機器の生物学的安全性評価に関する国際規格ISO10993シリーズは、医療機器の国内規制とも密接に関連している。今般ISO10993-1医療機器の生物学的安全性試験に関する一般要求事項が、
2018年に改定され、本国際規格の改訂により、JIS規格（JIST0993-1:2020）が2020年に発刊された。本JIS規格の改訂に伴い、令和2年1月6日付け薬生機審発0106第1号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的な考え方の改正について」及び 令和2年1月6日付け薬生機審発0106第4号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方に関する質疑応答集（Q&A）について（その2）」が発出された。
　従前の「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的な考え方について」（平成24年3月1日付け薬食機審発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知。以下　２０号通知（通知上は旧生安性通知））に比べて大幅な改定となっている。
医療機器の使用により生じる潜在リスクからヒトを保護するため、ISO10993-1及び国内ガイダンス基本的考え方において、生物学的安全性評価の基本的な考え方が示されている。
生物学的安全性試験は、動物愛護の観点から、①物理学的、化学的試験、②in vitro試験等の代替試験、③in vivo試験の順に検討することが基本的な考え方で推奨されている。まず
物理学的、化学的情報を収集した上で、必要な代替試験およびin vivo試験の実施要否を判断することが求められており、化学的情報の収集手段である“ケミカルキャラクタリゼーション”がISO10993-1におけるアプローチフローの最初のステップとして重要視されている。
医療機器に由来する化学物質情報を収集するためのケミカルキャラクタリゼーションはISO10993-18に示されている。これだけでは、医療機器の生体適合性を評価できないため、収集された化学物質の毒性学的リスクをISO10993-17を参照して評価することで、生体適合性評価として機能する。具体的には、生物学的安全性試験が、抽出物に対して生体が反応するかどうかで評価するのに対し、ケミカルキャラクタリゼーションと毒性学的リスク評価は、抽出液に含まれる成分の種・量を化学分析で求める。その上で文献情報などを用いて推定検出成分毎に設定した閾値（曝露許容量）との比較により、医療機器の安全性を評価する。なお　ケミカルキャラクタリージョンに基づいた安全性評価は確立された方法論が存在する訳ではなく、このため個々の医療機器毎に評価手法と適切な分析手法が求められる。
不明な点については、医薬品医療機器総合機構の事前相談を有効活用することとなる。

生物学的安全性試験では、できる限り動物試験を削減し、適切な代替評価を行うことが必要となる。文献データや既承認品との同等性等に関する情報を最大限活用し、試験の実施を省略する妥当性について十分考慮した上で、動物試験を実施せざるを得ない場合についても、
In vitro試験による代替法積極的に選択することが推奨されている。
　例えば、発熱性試験では、欧州ではすでに導入されているin vitro 発熱性試験である
Human-Cell based Pyrogen Test(HCPT)については、国内においても性能試験が終了し、生物学的試験の基本的考え方の第7部に「発熱性物質試験」に参考事例として記載されている。なお　ウサギを用いた発熱性物質試験、HCPT、エンドトキシン試験は、それぞれ
測定原理及び検出できる発熱性物質の範囲が異なっている。試験目的に応じた適切な試験法を選択することを規定しているため、少なくとも国内におけるウサギを用いた発熱性物試験のHCPTへの移行は今後の課題となっている。
医療機器の皮膚刺激性試験は、医療機器の単回、反復あるいは連続使用による局所的な非得意的炎症反応を引き起こす試験法である。従来　医療機器の刺激性は動物を用いた皮膚一次刺激性試験、皮内反応試験および眼刺激性試験等のin vitro 試験により評価されている。
2016年に　RhEモデルを用いたRRS（ラウンドロビンテスト）の実施し、in vitro 試験法を含む医療機器の刺激性試験法が2021年に公表される予定である。
　従来　認証案件の生物安全ですが、１例として、これまで３点セット（皮内、細毒、感作性）だった体内体外連結機器の組織接触・一時的接触は＋発熱、急毒の２点が追加になり５点セットになりました。他にも粘膜接触・短中期接触品は３点セット（皮内、細毒、感作性）＋発熱、急毒、亜急性、埋植が追加になっています。
認証モノで海外製品の場合、相変わらず３点セットの試験レポートしか送られて来
ないケースもあると聞いており、＋αの試験（または評価）をどうするのか、経過措
置期限（2022.12末）までにと検討が必要かと思っております。
海外でもISO10993-1（2018）が浸透し、全レポートが来れば問題ないかもしれません。