株式会社イーコンプライアンス

jRCT（Japan Registry of Clinical Trials）（厚生労働省が整備するデータベース）を分析すると、臨床研究法施行後に公表された重複案件を除いた新規特定臨床研究の数は、この２年間で約592件(2020年3月31日現在)であった。
特定臨床研究の特徴としてはPhase IIIまでが多く全体の半数以上を占め、Phase VI及びN/Aが38.5％であり、未承認・適応外が多いという結果となった。
　特定臨床研究については多くの医師から改善の要望が在り、昨年11月Q&A（統合版）が発出され簡素化が提案された。しかし、現在、企業における新規の特定臨床研究の支援は少なく、COVID-19の影響があり、ますます様子見の状況である。
　　今回、臨床研究法を知らなくて嫌いと言われる研究者、CRO,、製薬企業の皆様にわかりやすく臨床研究法を解説し、全ての臨床研究関係者が特定臨床研究を誰もが簡単に企画・推進できるようにしたい。また、これは厚生労働省へ要望することであるが、混合診療の問題を解決し、厚生科学審議会臨床研究部会で取り上げられたように、臨床研究法に基づいて実施された臨床研究の結果を薬事承認申請に活用できるよう、国際的な整合性等を踏まえつつ、実施された臨床研究の内容や実施体制などに応じて、必要な要件等について検討を進めてほしい。

有害事象の個別症例安全性報告の規制当局への電子報告は、すでに日本では PMDA報告が、2019年4月1日から ICH E2B(R3)のレギュレーション規制での報告が必須要件となっている。また、欧州（EMA）でも同様に E2B(R3)報告が開始されている。このような ICH E2B(R2)から E2B(R3)への報告様式の変更は、世界中の規制当局で開始・予定されてきている。さて、このような状況を受けて、今回のセミナーでは、残りの主要な国・地域である、アジア（中国と韓国）の動向を報告する。また、主要国でまだ E2B(R3)報告が開始していない、米国 (FDA)の最新動向も合わせて報告する。さらに、ICH E2B(R3) ICSR.xml Fieldsでの各規制当局の独自仕様である「リージョナル個別要件項目：Regional Requirement Elements」について、「中国（NMPA）CN-Tag」・「韓国（MFDS）KR-Tag」・「米国（FDA）FDA-Tag」及び「欧州（EMA）EU-Tag」の関連性も含めてField Elements仕様詳細を解説する。

FDA査察を全般的にまた具体的にわかりやすく解説するセミナーです。

米国に医薬品・医療機器を輸出している企業は輸出実績に関わりなく、FDA査察を受ける可能性があります。
日本におけるFDA査察はどのように実施されるのでしょうか。本セミナーでは、演者のこれまで多くのFDA査察対応コンサルテーションや、実際のFDA査察に立会った経験からFDA査察対応のノウハウを惜しみなく説明いたします。

FDA査察の目的は、『粗悪な医薬品・医療機器・体外診断用医薬品の米国輸出を阻止し、米国における患者・ユーザを保護する。』ということです。したがって、企業は、自社の製品が安全で安心できるということをFDA査察官に客観的な証拠（文書）を提示して証明する必要があります。
指摘事項が何もない場合は良いのですが、指摘事項がある場合は、連邦食品医薬品化粧品 法704（b）項「査察官は指摘事項を文書で製造所に提示すること」に基づいて、査察の最後の講評時（クローズアウトミーティング）に、FDA Form 483が発行されます。

クローズアウトミーティングにおいて、査察官との対話は誤解や説明の間違いを正 す機会でもあります。 企業からの意見を査察官が考慮し、FDA Form 483の最終版を作成してくれまので、すでに改善した事項があれば説明すると良いでしょう。FDA Form 483には「最終的な評価はFDAコンプライアンス部門で実施されるので、 FDA Form 483は査察時の指摘事項としての報告である。」と記載されています。
FDA Form 483により指摘された内容に対し、15営業日以内（必着）に改善策、スケ ジュールを盛り込んだレスポンスをFDAに送付しなければなりません。
FDAは、2009年8月発表のFederal Registerで 「FDA査察の指摘事項（FDA Form 483）への回答期限を15日以内とする。Warning Letterを速やかに出せるようにするためである。」 と通知しました。

FDAに対するレスポンスは、査察を実施した査察官宛に送付するのではなく、FDA本部に 送付することに注意が必要です。指摘へのレスポンスは極めて詳細である必要はありません。また次回査察時に改善実施について確認されるので、確実に改善ができることを書くこ とが重要です。つまり、机上の空論のようなことは書いてはいけません。

FDA Form 483の回答が不十分であれば、Warning Letterをもらうことになってしまいます。
FDAは、2014年10月に「医薬品査察の遅延、拒否、制限、拒絶に相当する状況につい てのガイダンス」を発行しました。つまり「査察妨害」に関するガイダンスです。

では、いったいどんな行為が「査察妨害に相当するのでしょうか。」

FDA査察においてはFDAの要求事項（21 CFR）への深い理解が求められることはもちろん、査察本番における適切な資料のスピーディーな提出も必要となります。

本セミナーでは、まずFDAの要求事項や指摘事項等などの理論面を解説し、さらに当社が経験してきた実際のFDA査察事例をもとに、FDA査察本番でとるべき対応をわかりやすく説明します。
また、来るべき査察時に使える「FDA査察対応計画書」、Form483への「回答書のサンプル」を無料で配布いたします。

　CAPA（是正処置・予防処置）の考え方は、医薬品・医療機器業界の査察のために米国FDAが開発し、その手順は品質に関する査察規制が適用となる品質システムの中で、最も重要なものとなりました。これに伴い、CAPAに関する査察が強化されました。すなわちCAPAは、FDA査察準備の最大のポイントと言えます。

　CAPAは、重要な査察項目の1つとして上げられています。CAPAを見ることで、企業の製品に対する品質改善や法遵守の姿勢が見えてくることになります。

　是正処置の目的は再発防止です。修正処置と是正処置は異なります。
是正処置で最も大切なことは、根本的原因の発見です。根本的原因が特定できなければ、問題が再発します。
また、根本的原因を個人の問題（認識不足、勘違い等）にしたり、製品固有の問題としてはなりません。
なぜならば、担当者はいずれ変更されるからです。担当者が変われば、同様な問題が再発します。
是正処置では、必ず 仕組み（SOP）を改善しなければなりません。

　CAPAを導入することにより、設計・製造における不適合の発生率を確実に減少させることが出来ます。
CAPAは苦情管理、設計管理、逸脱管理、不適合品管理、内部監査、変更管理、自己点検、国内外行政当局査察などで発見されたり、指摘された問題点、課題について対応していくためのシステムです。
当局査察では、必ずCAPA SOPの提示を求められます。また、その記録も厳重に調査されます。
CAPAは、導入すれば終わりではなく、継続的に運用することが重要です。
欧米の医薬品・医療機器業界では、CAPAの概念の導入、検討が盛んに行われています。しかしながら、本邦においては、CAPAの情報管理が、手作業ベース（Excel、Word）で行われ、関連する資料と共に、紙ファイルで保存されているため、蓄積したデータの利用効率が悪く、CAPAの品質向上への効果が十分に得られないといった状況が見受けられます。

　FDAの要求事項であるCAPAでは、顧客苦情のみならず、生産工程等での不適合にも適切な対応が求められていますが、既存システムでは、顧客苦情のみを対象にしているケースが多く見られます。
さらに、自社開発を行うなどにより、21 CFR Part 11に適合していないシステムも多く存在しています。

　本セミナーでは、初心者にもわかりやすいようにCAPAの基本から解説を行います。
また、CAPAシステムを導入するにあたっての留意点について解説いたします。

製薬企業にとって、リスクを管理することは非常に重要です。しかしながら、リスクマネジメントは難解です。

医療機器業界では、欧州が先行し、90年代からIOS-14971が制定されました。
しかしながら、医薬品業界は、2005年にICH-Q9「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」が合意され、翌年から本邦においても施行されています。

つまり20世紀は製薬業界において品質リスクマネジメントの概念がないまま、要員の経験と勘でリスクが管理されてきました。品質リスクマネジメントは、特定の部署だけが対応したり、手順書を作成するだけではありません。

研究開発、臨床開発、製造販売後、流通、申請、査察にいたる製品のすべてのライフサイクル全般について、すべての部署がそれぞれの手順にリスクマネジメントの概念を取り込まなければなりません。

そのためには、品質リスクマネジメントの基本的な考え方と規制当局の期待を十分に理解しなければなりません。

本セミナーでは、難解なリスクマネジメントを初心者にもわかりやすく解説いたします。
またリスクマネジメントに関するSOPのサンプルを配布し、具体的に説明いたします。

医療機器企業にとって、リスクを管理することは非常に重要です。しかしながら、リスクマネジメントは難解です。
　医療機器業界では、欧州が先行し、90年代からIOS – 14971が制定されました。
　医療機器には何がしかのリスクが潜んでいます。リスク分析の結果は、設計管理のインプットとなります。
　医療機器事故は、ユーザの意図した利用と設計者の思想のギャップによって起こるとされています。
　昨今では、ユーザビリティを含め、合理的な誤使用を予測したリスク分析が求められています。
　演者は多くの医療機器企業においてリスクマネジメントの指導を行ってきましたが、各社ともに我流で実施していることが多いようです。
　それでは、医療機器の安全が確保できず、また回収 (改修) も減少しません。
　そのためには、リスクマネジメントの基本的な考え方と規制当局の期待を十分に理解しなければなりません。
　本セミナーでは、難解なリスクマネジメントを初心者にもわかりやすく解説いたします。またリスクマネジメントに関するSOPのサンプルを配布し、具体的に説明いたします。

ICH-E6（R2）では、臨床試験の品質を確保するために品質マネジメントシステム（QMS）の構築及び運用が要求されます。また、リスクベーストアプローチの概念が導入され、試験結果の信頼性に重大な影響を与えるリスクを、システム（体制）やスタディレベルで考慮することが求められことになります。
ICH-GCPに新しく取り入れられることになったこれらの概念は、製品やサービスの品質マネジメントのグローバルスタンダード（国際標準）であるISO9001として、既に世界中に広く普及し、確立している考え方（の一部）です。そして、日本の臨床試験（治験・臨床研究）の現場、あるいは医薬品開発の現場でも、このようなグローバルスタンダードの品質マネジメントのあり方が求められるようになります。

改正GCPのメッセージは、「efficiency＝効率」です。そしてこの「効率」こそ、欧米と比較した場合の、日本の治験や医薬品開発の弱点です。したがって、われわれは、今般の改正GCPを契機として、この「効率」改善に向けた取り組みを行わなければならないのです。つまり、われわれがまず取り組むべきは、「リスクマネジメント」でも「イシューマネジメント」でもなく、「リスクベーストアプローチ」を基本方針とした「品質マネジメント」なのです。

以上のような考え方を理解するには、ISO9001の知識が必須となります。そこで本講座では、まずISO9001の基本的な考え方を理解し、必要不可欠な基礎知識を習得します。その上で、改正GCPが要求するQMS、リスクベーストアプローチ、プロセスアプローチ、Built in Quality等の概念を理解します。そして、医薬品開発QMSやGCPリノベーション（刷新）の意義を本質的に理解し、日本の治験や医薬品開発の「効率」改善につながるための品質マネジメントへ導くことを目標とします。

■習得できること
・ISO9001による品質マネジメントの７つの原則
・出口管理からプロセスアプローチへのパラダイムシフト
・改正GCPのメッセージの本質的理解
・GCP Renovationの意義の本質的理解

■本テーマ関連法規・ガイドライン等
・ISO9001/ISO19011/ISO31000
・ICH-GCP/ICH-E6（R2）
・医薬品医療機器等法/J-GCP

１．Annex 15改定の経緯とポイント

２．バリデーションとは

３．適格性評価とは 　　

４．ANNEX 15 逐条解説 　　

５．ICH Q8 QbD
　
６．ICH Q9 品質リスクマネジメント
　 　　
７．ICH Q10 品質システム

８．PIC/S GMP Annex 11

９．PIC/S GDPガイドとは

これまでは投薬する際に、医薬品の選択は医師の経験や医学文献による知識をもとに行なわれてきました。
しかしながら最近の研究では、特定のバイオマーカ―を測定することにより、新薬が効くために必要な遺伝子やたんぱく質の異常が患者にあるかどうかを特定できるようになってきました。
効果が判然としないまま服用することもある新薬の使い方に変化が起きることでしょう。
コンパニオン診断薬が普及すれば、有効性の見込める患者への積極的な投薬が可能となり、患者のリスク低減・ベネフィット向上に資することが期待されています。
また、効能の期待されない医薬品や服用による危険が生じうる医薬品の投薬を防げるため、患者への副作用を減らせるほか、無駄な新薬への支出も抑えられます。
米食品医薬品局（FDA）は7月、製薬会社に対して、新薬と診断薬の一体開発を積極的に求めました。同様な動きが日本でも広がりを見せています。

薬剤に対する患者個人の反応性を治療前に検査することで、個別化医療（もしくはオーダーメイド医療）を推進するために用いられます。
コンパニオン診断は、薬剤効果や副作用の患者個人差を検査により予測することで、最適な投薬を補助することを目的として実施されます。
現在、世界中の製薬企業で開発薬のコンパニオン診断法同時開発が行なわれており、今後多くの分野でコンパニオン診断が行なわれるようになると期待されています。

FDAは、2014年8月6日に、Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff In Vitro Companion Diagnostic Devices（体外コンパニオン診断機器に関するガイドライン）を発行しました。
このガイドラインでは、新規に開発される医薬品は、薬効や副作用を投薬前に予測するためのコンパニオン診断法も同時に開発し、承認を受けることが推奨されています。

本邦においてもPMDAを中心に平成24年から「コンパニオン診断薬WG」が結成され活発な議論が展開され、革新的なコンパニオン診断システムの開発に向けて、規制上の環境整備が進められています。
平成25年には「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」といった課長通知も発出されています。

体外診断薬は、医薬品の側面と医療機器の側面を持っています。
医療機器であるため、設計管理が課せられます。また製造時において医薬品同様に構造設備の適格性評価やプロセスバリデーションを実施しなければなりません。
多くの医薬品企業においては、体外診断薬の設計開発は未知のものと思われます。
どのような規制に基づき、どのような設計開発を実施しなければならないのでしょうか。
またリスクマネジメントやCAPAについても手順を整備しておく必要があります。

本セミナービデオでは、日米の関連する規制要件を整理し、コンパニオン診断薬を設計開発するために必要となる規制遵守についてわかりやすく解説を行います。