株式会社イーコンプライアンス

【第1部】再生医療等製品/遺伝子治療用製品における規制要件の現状と最新動向

第1章　再生医療等製品に関する規制要件と当局方針・今後の展望
はじめに
1.　再生医療の規制
2.　再生医療等製品の開発動向
　2.1.　対面助言及び治験
　　2.1.1 対面助言件数及び加工細胞等の治験計画届出件数の推移
　　2.1.2 再生医療等製品治験相談等の動向
　2.2.　承認品目
3.　今後の展望
おわりに

●……医薬品の品質の中でも不純物管理で鍵となるのは原薬の不純物管理をいかに行うかである。このためには、不純物管理を行いながら原薬を安定して製造することが必要であり、またそれを確実に評価する分析法の開発が必要となる。すなわち、原薬の不純物については、その製造工程に遡って管理することが必須となる。ここでは原薬の不純物に焦点を当てて、ICHの規制要求をふまえながら、開発段階に応じて実際にはどのように不純物を管理していくかについての考え方を紹介する。……（本文へ続く）（第１章「規制要求をふまえた不純物管理の留意事項と規格設定・分析法バリデーションの実際」スペラファーマ(株) 近藤 加奈子,小林 篤,山野 光久）

■第1部 マイクロリアクター/フロー合成技術の最新トレンド
　第1章 フロー自動合成とAI(人工知能)を活用した研究・開発 ～現状の課題と将来展望～
　第2章 シミュレーションを活用したプロセス設計 ～混合性能が反応生成物の収率向上に及ぼす影響～
　第3章 3Dプリンタを活用した流路作製 ～材質を考慮した適用事例～

昨今，製薬業界ではデータインテグリティに関する関心が高まっている。
しかしながら，多くの製薬企業・医療機器企業で業務を行っている方々から，講演・書籍を執筆しているコンサルタントに至るまで，適切にデータインテグリティを理解している人は少
ないと思われる。本書は，データインテグリティの真意を適確に解説し，多くの思い込みや勘違いを正すために執筆した。

筆者は，多くの場合，データインテグリティは，「不正」に焦点が当てられているように感じている。しかしながら，データインテグリティにおいて焦点を当てるべきは，不正のみではな
いのである。・・・中略・・・

データインテグリティの目的の1つとして，データが改ざんされていないことを保証することが挙げられる。上述の通り，患者の安全性にとって，故意によるデータの改ざんも入力ミス
や転記ミスといった事故による改ざんも等しく問題となる。多くのデータインテグリティに関するセミナーや書籍においては，悪意のある不正な改ざんに焦点が当たり過ぎている感があ
る。しかしながら，不正による改ざんがそんなに多いわけではない。製薬企業として確立し対応しなければならないのは，不正よりも悪意のない改ざんである。・・・中略・・・

本書では，データインテグリティを正しく理解した上で，患者の安全性を担保できるよう，データインテグリティの要求事項を適切に反映したSOP の作成方法についてわかりやすく解
説した。本書が製薬業界における安全性担保の一助になれば光栄である。
＜本書「はじめに」より抜粋＞

日本の医薬品・医療機器承認申請では、安全性試験にはGLP規制が適用されますが、薬理試験、薬物動態試験、CMC分野には日本特有の「申請資料の信頼性の基準」が適用されます。この基準は「正確性」「完全性」「保存」について定めていますが、具体的な実施方法は各企業に委ねられています。

信頼性確保には企業風土、試験者の資質、データ隠匿防止システム、そして適切な社員教育が重要です。日本の承認申請データはすべて信頼性が確保されなければならず、非GLP試験もその一部です。

海外導入品の国内申請では、データの本質的な信頼性を前提としつつ、規制科学的な観点から効率的に申請対応することが求められます。リスクマネジメントに基づき、導入元と導入先の協同作業、情報管理、技術移転、バリデーション、委託製造管理、適正流通（GDP）などを適切に行うことが重要です。

<目次抜粋>
第1章 プレフィルドシリンジ/キット製品の最新情報と今後の課題

第2章 プレフィルドシリンジにおける3極(日欧米)の薬局方の規制と規格試験

第3章 プレフィルドシリンジの材質特性と設計 ～設計時の留意点や必要な試験項目について～

第4章 プレフィルドシリンジのデザイン
　第1節 プレフィルドシリンジの容器包装設計
　第2節 製薬企業から見たプレフィルドシリンジ・デバイスの安全性と使いやすさ
　　　～適正使用と実際のクレーム報告事例を交えて～
　第3節 医師が考える使いやすく、現場で求められているプレフィルドキット製剤のデザイン

第5章 バイオ医薬品における安全性向上と効果的なプレフィルドシリンジ製剤の供給に向けて
第1節 タンパク質の凝集の抑制と製剤の安定化へ　～プレフィルドシリンジにおける凝集体の発生メカニズムと抑制～
第2節 バイオ医薬品の凝集体の最小化 ～抗体医薬品の凝集体除去と凝集化抑制～
第3節 培養プロセスにおける凝集形成と制御について ～抗体生産CHO細胞を中心に～

医薬品開発・製造におけるリスクマネジメントは、患者に安定した品質の製剤を提供するために不可欠です。Q9ガイドラインで示されたリスクアセスメントおよびリスクコントロールプロセスを効率的に行うため、時系列的に整理されたリスクアセスメントシートが活用されています。このシートにより、リスク要因の特定から低減策およびその有効性評価までの一連のプロセスが容易になります。

SOPと教育訓練は査察における重要項目であり、エラーを誘発するリスクを事前に調査し、低減処置を講じることが重要です。この取り組みには一貫性が求められ、SOP化される必要があります。

製造プロセスの確立はバリデーションによって確認され、システムの頑健性を証明するためにWorst Case Approachが有用です。ICH Q8～Q11のガイドラインでは、製品ライフサイクル全般で品質が継続的に改善されるべきとし、品質リスクマネジメント（QRM）がその科学的サポート手段として位置づけられています。

リスクアセスメントの具体例として、委受託製造先の選定、交叉汚染防止、高活性物質暴露、微生物混入、洗浄バリデーション、製造設備などに関する評価事例が挙げられています。これらは状況によりリスクの大きさや性質が変わることを理解し、自社でのリスク漏れ防止に活用すべきです。

Quality by Design（QbD）やリスクアセスメントの実践方法は各企業に委ねられており、品質に対する考え方やポリシーを反映した判断基準でリスクを適切に評価できていれば十分です。

是正措置及び予防措置（CAPA）にQRMの考え方を取り入れると文書化の整理が容易になります。QRM活用時は、ツールの使用よりも既存のGMP・PQSへのQRMプロセス組み込みを優先すべきです。

査察準備では、査察へのポイント、Form483指摘への対応、Warning Letter発行の予測と対応などが重要です。さらに製造工程、原材料調達、委託先、ユーザー苦情、流通など様々な側面からリスクを把握し管理することが求められています。

治験薬の品質保証において、日米欧の3極では技術的要求は同等ですが、日本では治験薬が法的に医薬品として扱われないなど運営上の違いがあります。重要なのは形式的な違いよりも、市販医薬品とは異なる治験薬の品質保証の目的を理解することです。

治験薬製造は開発に伴って方法が変更されデータが蓄積されるため、「ハード」（製造設備・機器等）と「ソフト」（基準書・手順書・品質システム等）の両面で開発段階に応じた適切な管理が求められます。

開発段階のCMC戦略として"Phase Appropriate CGMP"の考え方が共通概念となっていますが、品質規格などの細部は化合物特有のため共通化が難しく、各社の戦略は様々です。分析法バリデーションにおいても開発段階に応じた内容変更が認められていますが、詳細な手順は各企業の判断に委ねられています。

治験薬製造施設の査察については情報が少なく、監視・監督の実施状況も三極間で異なります。欧州はGMP査察とGCP査察を頻繁に実施する一方、FDAはGLP査察やGCP査察に重点を置く傾向があります。

抗体医薬品開発ではグローバル展開を前提としたQA対応が重要で、特に米国QAチームの合理的な考え方に基づく改善が効果的です。

治験薬の品質保証は開発段階に応じた適切なアプローチが求められており、グローバル展開を見据えた効率的かつ効果的な品質保証体制の構築が今後ますます重要となります。

＜本書より抜粋＞
●医薬品の包装材料や包装容器は，その使用目的に応じた品質基準を満たしている必要があり，医薬品と包装材料が直接接触するか否か，接触する場合には，医薬品と包装材料が相互作用する可能性があるか否か等，医薬品の品質に影響を及ぼすリスクに応じて包装材料や包装容器の品質管理戦略を立てる必要がある．・・・・・（中略）
・・・・本章では，まず3極の包装材料及び包装容器に関する規制，次に3極の局方における包装材料及び包装容器の規定について紹介し，それらの中でPTP等固形剤の包装材料や包装容器がどのように規定されているかを述べる．最後に3極の局方におけるPTP等固形剤の包装材料及び包装容器の品質基準・試験法について説明する．
（第2部第1章「固形剤・PTPにおける3極局方をふまえた包装材料試験・品質基準」/佐々木健次　より抜粋）

●注射剤の製剤包装の場合，注射剤は無菌でなくてはならないことから，製剤包装は有効期間にわたって製剤の無菌性を保証できるものでなければならない。すなわち，その容器（一次包装）は有効期間を通して，内容物を外部からの微生物汚染がないように保護する必要がある。加えて，注射剤と絶えず接触することになる容器材質は注射剤の品質に大きく影響を与える場合がある。このことから，注射剤の製剤設計において，一次包装は処方と共に品質に大きな影響を与える因子として認識されている。米国薬局方においても近年製剤包装に関する要件，ガイダンスが増加する方向にあり・・・・・（中略）
・・・・本章では，現時点で各規制当局から発出されているガイドライン等及びその他技術情報を参考に，注射剤一次包装の選定に関する留意事項と，有効期間にわたってその無菌性を保証していくための必要事項をまとめる。
（第2部第2章「注射剤における3極局方をふまえた包装材料試験・品質基準」/小川徹　より抜粋）

おかしいと思ったらあきらめない！必ず仕組みがある！
　スケールアップの基本は有機化学である。実験を行うと一見理解できないような結果に出会うことがあるが、必ず仕組みがあり、仕組みがわかるとそのテーマだけでなく、それ以外のテーマでも考えるようになる。仕組みを理解する習慣をつけるべきである。スケールアップは思い通りになることはなく、失敗経験を積む重ねることでその後の商用生産に役立つケースが多い。

　どんな簡単な反応であっても、必ず仕組みがある。プロセスを開発・設計する場合、仕組みの理解度がそのプロセスの完成度にも関係してくる。仕組みの理解が不十分の状態で原薬、中間体の製造を開始すれば、必ず、逸脱、異常、バラツキ・・・・失敗の形で結果が出る。プロセスだけでなく、プロセスで使用する原料、設備の理解も必要である。経験からであるが、プロセス開発の担当者の立場に立つと自分で担当できるテーマ数は限られる。大事なのは担当した一つ一つのテーマの仕組みを理解し、他のテーマにも応用できるように一般化して次のテーマに臨む姿勢が全てと考える。

　本書では、医薬品開発では絶対に避けられないスケールアップに焦点を絞り、開発段階から商用生産に至る過程で実際に経験したスケールアップ製造での失敗例、そこで考えた対応策（考え方、実験法）、変更に伴う同等性、変更管理をどのように考えたか、更にそこから考えられるリスク、対応策についても説明する。