株式会社イーコンプライアンス

▼書籍のポイント

【1】日米欧における「食品用器具・容器包装の規制」と「ポジティブリスト制度」

　　世界の食品包装材料の法規制は欧米のポジティブリスト 制度を参考に新たな段階に入っている。ポジティブリスト制度の
　　体系が日米欧で異なるほか制度の対象となる材質や物質の範囲も異なる。
各国の法規制における意味や範囲の理解に向けて、全体状況を紹介するとともに日本の最近の動きを整理し我々産業界に
　　与える影響を解説。

【第1部】再生医療等製品/遺伝子治療用製品における規制要件の現状と最新動向

第1章　再生医療等製品に関する規制要件と当局方針・今後の展望
はじめに
1.　再生医療の規制
2.　再生医療等製品の開発動向
　2.1.　対面助言及び治験
　　2.1.1 対面助言件数及び加工細胞等の治験計画届出件数の推移
　　2.1.2 再生医療等製品治験相談等の動向
　2.2.　承認品目
3.　今後の展望
おわりに

●……医薬品の品質の中でも不純物管理で鍵となるのは原薬の不純物管理をいかに行うかである。このためには、不純物管理を行いながら原薬を安定して製造することが必要であり、またそれを確実に評価する分析法の開発が必要となる。すなわち、原薬の不純物については、その製造工程に遡って管理することが必須となる。ここでは原薬の不純物に焦点を当てて、ICHの規制要求をふまえながら、開発段階に応じて実際にはどのように不純物を管理していくかについての考え方を紹介する。……（本文へ続く）（第１章「規制要求をふまえた不純物管理の留意事項と規格設定・分析法バリデーションの実際」スペラファーマ(株) 近藤 加奈子,小林 篤,山野 光久）

■第1部 マイクロリアクター/フロー合成技術の最新トレンド
　第1章 フロー自動合成とAI(人工知能)を活用した研究・開発 ～現状の課題と将来展望～
　第2章 シミュレーションを活用したプロセス設計 ～混合性能が反応生成物の収率向上に及ぼす影響～
　第3章 3Dプリンタを活用した流路作製 ～材質を考慮した適用事例～

昨今，製薬業界ではデータインテグリティに関する関心が高まっている。
しかしながら，多くの製薬企業・医療機器企業で業務を行っている方々から，講演・書籍を執筆しているコンサルタントに至るまで，適切にデータインテグリティを理解している人は少
ないと思われる。本書は，データインテグリティの真意を適確に解説し，多くの思い込みや勘違いを正すために執筆した。

筆者は，多くの場合，データインテグリティは，「不正」に焦点が当てられているように感じている。しかしながら，データインテグリティにおいて焦点を当てるべきは，不正のみではな
いのである。・・・中略・・・

データインテグリティの目的の1つとして，データが改ざんされていないことを保証することが挙げられる。上述の通り，患者の安全性にとって，故意によるデータの改ざんも入力ミス
や転記ミスといった事故による改ざんも等しく問題となる。多くのデータインテグリティに関するセミナーや書籍においては，悪意のある不正な改ざんに焦点が当たり過ぎている感があ
る。しかしながら，不正による改ざんがそんなに多いわけではない。製薬企業として確立し対応しなければならないのは，不正よりも悪意のない改ざんである。・・・中略・・・

本書では，データインテグリティを正しく理解した上で，患者の安全性を担保できるよう，データインテグリティの要求事項を適切に反映したSOP の作成方法についてわかりやすく解
説した。本書が製薬業界における安全性担保の一助になれば光栄である。
＜本書「はじめに」より抜粋＞

＜本書より抜粋＞

●安全性試験や安全性薬理試験についてはGLPという規制がかかるが、薬効薬理試験、薬物動態試験及び承認前のCMC分野については、GLPではなく日本特有の「申請資料の信頼性の基準」に合致するように、それぞれの試験を実施しなければならない。つまり、薬理試験、薬物動態試験及びCMC分野にとっては、これが試験実施の物差しとなり、信頼性が担保された申請資料が出来上がることになる。ただ、この物差しは「正確性」「完全性（網羅性）」及び「保存」についてだけ明記してあるだけで、具体的にどうすれば良いのかについては、各企業に委ねられている状況である。……　(省略）……私は、信頼性の基準、GLP、GCP及び治験薬GMPに携わってきた経験から、会社の風習、試験者の資質及びそのような隠匿が極力できないシステムがポイントであると感じており、また、それらは社員の善良なる教育が必須であるとも感じている。今回の執筆にあたっては、適合性書面調査対応のためだけを考えたものにならないように、つまり、人の生命に関わる仕事に就いていることを再確認できるようにと考え、GxPの状況とも比較しながら以下に記載する。……（本文へ続く）（第１章「日本特有の非GLP試験における信頼性確保の考え方・留意事項～GLP/GMPとの比較・相違と試験効率化に向けて～」松永 秀光）

●……医薬品の承認申請において新薬の価値を適正に示すデータとは何か、これは承認申請に求められる条件と考えられる。本書の趣旨に沿って承認申請に使用するデータを大別すると………　(省略）………つまり、承認申請に使用するデータは、日本申請において全て信頼性が確保され、その1つに非GLP試験が位置づけられる。さらには新医療機器の開発においても、承認申請では同様に信頼性の基準が適用される。
本章では、海外導入品の非GLP 試験を日本国内申請において効率的な利用に向けての考え方を基本に示したい。ただし、海外試験に限らず、全ての試験は「得られたデータ」に本質的な信頼性があるのは当然であり、海外試験の効率的な利用とは、規制科学的に考えていかに無駄を省いて承認申請に対応するか、必要十分な信頼性とはどのような考え方かを示すことになる。…………（本文へ続く）（第5章「海外導入品の国内申請でのデータ利用の課題・対応【非臨床】」内藤 真策）

●……本章では，自社開発ではない導入品，特に海外からの導入品の日本における申請対応について紹介する。なお、今日では、医薬品開発製造は、リスクマネジメントに基づいて実施されている。今回のテーマである、"海外導入品の国内申請に対して“も、あらかじめそこに含まれるリスクを明確にして、その上で対応する必要が出てきている。このリスクは、導入元や導入先の状況により変わることから、一義的に記載することは難しいが、各項目の中で、なるべく具体的なリスク内容を紹介したので参考にして頂きたい。
　まず、第5章では、海外から原薬や製剤を導入する場合，申請をスムーズに行うために必要となる取り組みについて紹介すると共に，導入元（ここでは開発元の場合も含む）と導入先での協同作業や必要となる情報の管理，進捗管理などについても紹介する。また，導入する原薬や製剤の製造にかかわる技術移転やバリデーション、また委託製造を行う場合には委託先との管理のポイントなどについて，さらに、先頃施行となった医薬品の適正流通（Good Distribution Practice）に関するトピックについても解説する。…………（本文へ続く）（第6章「海外導入品の国内申請における留意事項・対応【CMC】」津布久 悟）

<目次抜粋>
第1章 プレフィルドシリンジ/キット製品の最新情報と今後の課題

第2章 プレフィルドシリンジにおける3極(日欧米)の薬局方の規制と規格試験

第3章 プレフィルドシリンジの材質特性と設計 ～設計時の留意点や必要な試験項目について～

第4章 プレフィルドシリンジのデザイン
　第1節 プレフィルドシリンジの容器包装設計
　第2節 製薬企業から見たプレフィルドシリンジ・デバイスの安全性と使いやすさ
　　　～適正使用と実際のクレーム報告事例を交えて～
　第3節 医師が考える使いやすく、現場で求められているプレフィルドキット製剤のデザイン

第5章 バイオ医薬品における安全性向上と効果的なプレフィルドシリンジ製剤の供給に向けて
第1節 タンパク質の凝集の抑制と製剤の安定化へ　～プレフィルドシリンジにおける凝集体の発生メカニズムと抑制～
第2節 バイオ医薬品の凝集体の最小化 ～抗体医薬品の凝集体除去と凝集化抑制～
第3節 培養プロセスにおける凝集形成と制御について ～抗体生産CHO細胞を中心に～

＜本書より抜粋＞

＜ 医薬品開発・製造におけるリスクマネジメントの重要性 ＞
Q9ガイドライン作成の経緯および内容概略、教育資料を触れ、筆者が作成に参加した製剤開発段階、
GMP関連の事例研究を紹介する。最後にリスクマネジメントの活用にむけてのヒントを述べる。
(中略)
品質リスクマネジメントプロセスの中で、
最も理解し難く、導入し難いプロセスがリスクアセスメント、及びリスクコントロールと研究班は考えた。
そこで、容易にリスクマネジメントのプロセスが実行できるよう、リスクアセスメントシートには、
リスクアセスメント・リスクコントロールのプロセスを時系列的に1枚のシートに収めている。
本シートを活用することで、リスク要因を細分化して「製品品質に影響を与えること／もの／事象」として
個々のリスク因子を抽出し、更にこれらのリスク因子毎に製品品質に与える影響について考察し、
その「リスク低減策」、及び「リスク低減策の有効性の評価方法」に至るプロセスをたどることが容易となる。
（第1章 抜粋　檜山行雄　国立医薬品食品衛生研究所）

＜ リスクマネジメントのSOP 作成ポイント ＞
SOP とともに教育訓練は，査察でも必ず確認される項目であり，また指摘を受けやすい事項の1つとなっている。
こうしたSOP作成や教育訓練の実施においても，当然のことながらRiskが深く関係している。
エラーを誘発するRisk（SOP であれば表現・記載方法，教育訓練であればヒューマンファクターの無視）を
事前に調査し，Risk 低減処置を講じるということである。
なお，この一連の取り組みには一貫性が求められ，それ自体がSOP 化されていなければならない。


＜ リスクマネジメントとプロセスバリデーションのかかわり ＞
医薬品開発・製造現場ではRisk を共通言語として，Risk をどうコントロールするかが極めて重要な取り組みとなっている。最終的に，製造プロセスが確立されているかどうかは，Validation によることとなり，
それは，自らのシステムの頑厳性を説明することにつながるが，そのためのデータ取得において
Worst Case Approach の採用は，極めて有用な手段となる。
我々の仕事は，薬品を服用する患者が期待している安定した品質の製剤を常に提供することにある。
そのためにプロセスに含まれるRisk を十分に理解した上でValidation に取り組むことが求められている。


＜ リスクコミュニケーションとリスクレビュー ＞
ICH Q8～Q11の品質に関するガイドラインでは，
製品ライフサイクル全般にわたって，品質が作りこまれ，継続的に改善されるべきであると示されている。
QRM はこれを科学的にサポートする手段としてICH Q9で提唱され，
このQRMプロセスにおいてはQRM 文書を基軸とした
リスクコミュニケーション，チームレビューの重要性が示されている。


＜ 医薬品工場におけるリスクアセスメントの具体的事例 ＞
医薬品製造工場の交叉汚染にかかわる
Risk Management 実施上の課題やRisk 評価の事例について筆者の経験を紹介
しかし，これはあくまで筆者の経験であり，状況が変われば当然のことながらRisk の大きさやRisk そのものも変わることを理解して頂きたい。こうした事例を見る時，どのような要素をRisk として取り上げているかが1つのポイントとなる。
ここで紹介する事例を参考に，自社で実施する場合にRisk の漏れ防止につなげて頂きたい。

＃事例1：委受託製造先を決める場合のRisk 評価
＃事例2：交叉汚染防止のためのRisk 評価
＃事例3：試験室における高活性物質暴露に関するRisk 評価
＃事例4：微生物混入に関するRisk 評価
＃事例5：洗浄バリデーション時のRisk 評価
＃事例6：製造設備（圧縮空気）のRisk 評価事例


＜ 生産移管に向けた研究開発段階におけるリスク評価の事例 ＞
具体的なQbD の実践の仕方は各企業に委ねられている。
すなわち，QbD の考え方や実践方法は，各企業の中で議論して構築する必要がある。
リスクアセスメントについても「決まったやり方」は存在せず，企業毎に異なっていても問題ない。
品質に対する考え方やポリシーが反映された判断基準でリスクを適切に評価できていれば，
十分なリスクアセスメントと呼ぶことができる。


＜ 是正措置及び予防措置システムと品質リスクマネジメント ＞
CAPA を実施する際にQRM の考え方を取り入れることにより，文書化の整理がしやすくなることを紹介した。
ICH Q9のブリーフィング・パックに逸脱処理にQRM を使用する場合の書式例が紹介されている。
製造業者においてQRM の活用を考える際に，
リスクマネジメント手法（ツール）を使用することから検討を開始するのではなく，
既存のGMP・PQS の中にどのようにQRM のプロセスを組み込むかを優先した例として参照していただきたい。


＜ 査察とリスクマネジメント ＞
査察準備はどこにポイントを置き査察に臨めば良いのか，
査察でForm483 による指摘を受けたらどう対応するのが最善か，
Warning Letter（WL）が発行される可能性は何をもって事前察知すべきか，
何はともあれ，どのような回答書を送るのがベストか，
万が一WL が発行されてしまった場合，どのようにすれば良いのか，

製造工程のリスクを知る，原材料調達のリスクを知る，提携する委託先とのリスクを知る，
ユーザーからの苦情などを通じてそのリスクを知る，流通段階で起こりうるリスクを知る

※書籍内で紹介している主な事例
【OOS 起因の製造での品質問題の原因調査の実例とその手順書】
事例1 不溶性異物の経年での析出（原薬の出発物質の変更）
事例2 不溶性異物の受入試験でOOS（海外製造所の異物改善事例）
事例3 変更時の確認不十分による異物発生事例/ 不溶性微粒子の改善（添加剤由来）
事例4 開発段階の取組み/ 海外製造品 イタリア編
事例5 開発段階の取組み/ 海外製造品 米国編
事例6 水分がOOS
事例7 フィルム錠の印刷文字欠け/ 評価方法確立が改善を推進
事例8 ソフトカプセルの仕込み含量の根拠/ 製造の分析の知識の必要性
事例9 グラスファイバー/ 製造現場を知る

【CAPA の運用と現場改善】
事例1 内服固形剤の溶出試験
事例2 類縁物質
事例3 文章の訂正
事例4 指摘事項に対する手順書の改訂
事例5 是正措置としての教育訓練

【試験室管理でのOOS/OOT 管理と事例】
事例1 ラボエラーが発端の製品回収
事例2 顆粒の含量試験でのOOS 多発対応としてバラ包装廃止
事例3 安定性モニタリング（25℃× 60％）でのOOS 対応
事例4 溶出試験のOOS 対応
事例5 試験ノウハウがOOS 対策に必要な試験
事例6 古い試験方法のOOS
事例7 試験者の癖がOOS を起こしている場合
事例8 OOS で頭を悩ましたカプセルの溶出試験

【製造現場・外部委託先でのOOS/OOT 管理と事例】
事例1 英国委託先のラボエラーによる欠品対応
事例2 国内販売品の販売移管時の品質評価（溶出試験）
事例3 海外販売品導入品の品質評価（溶出試験）
事例4 OOS で頭を悩ましたカプセルの溶出試験
事例5 自主管理基準のOOT 管理不備による製品回収
事例6 OOT 管理不備を指摘されたと思われる製品回収
事例7 製造環境のアラートレベル（OOT）の度重なる逸脱
事例8 混合均一性と含量均一性の事例・錠剤外観の事例

＜本書より抜粋＞

●日米欧３極における治験薬の品質保証の技術的要求は同等であろう。ただ、治験薬は欧米においては法的には医薬品として扱われ、一方我が国では法的に定義された医薬品には含まれない。このため許認可に関する手続き、担当部局など運営上の違いがある。また、欧米の治験薬へのGMP要求は医薬品GMPへの追加事項、例外事項としての記載となり治験薬規制の全体像をわかりにくくしている傾向がある。……

……３極の規制体系は技術的には同等である一方、欧米の規制文書は具体例が同一文書に記載される傾向にあり、規制の趣旨を理解するためには役立つものの、具体例の解釈を固定的に行うと柔軟性を失う結果となる。文書に現れる３極間の運営上な違いだけに目を向けるのではなく、むしろ治験薬の品質保証は市販医薬品の品質保証とは目的が異なる点、開発過程における複雑な展開を良く認識することが肝心と考える。

　本稿では、開発における治験薬の段階的な品質保証、平成９年発行の旧治験薬GMP基準の問題点、治験薬GMP基準（平成２０年）の主要論点、欧米における状況、初期臨床開発における治験薬品質保証の課題を順に解説する。……（本文へ続く）（第１章「日米欧３極における治験薬の品質保証」檜山 行雄）

●……前述のとおり、治験薬製造段階は、開発に伴って製造方法や試験方法等が変更され、変更に伴うデータが蓄積されていくことから、ハード面及びソフト面の両面において、開発段階に応じたより適切な管理が求められる。治験薬製造施設は、製造実態に応じた適切な管理システムを導入しながら治験薬の品質を保証し、不良な治験薬から被験者を保護することを実現しなければならない。

　治験薬GMP調査では、治験薬GMPに記載された考え方に基づき、製造設備、製造支援設備、製造機器、試験検査機器等を含む「ハード」と、標準的な製造方法及び試験検査方法が記載された基準書、手順書の内容に加え、品質を保証するために必要なその他の手順書の内容、医薬品品質システムの運用実態、データの信頼性等を含む「ソフト」の両面を調査している。……

……本項では、治験薬GMP調査における指摘事項例を紹介する。なお、特定の治験薬製造施設に関する機密情報を排除し、治験薬の品質に与えるリスクを明確に説明するために必要な情報を加筆した。また、指摘事項の背景を解説として併記した。なお、指摘事項及び解説の内容は現在の要求水準に基づくものであり、今後の規制動向によって変わりうるものであることに留意してほしい。…………（本文へ続く）（第２章「当局の視点から見た治験薬の製造管理及び品質管理に求められること」原 賢太郎）

●開発段階のCMC戦略の考え方として、“Phase Appropriate CGMP（開発段階に適したCGMP）”が2006年以前から議論されており、CDER Phase 1 GMPガイドライン（draft, 2006）以降、PDA-FDA Joint reguratory conference（2007）やFDA担当官の講演資料など参考となるものも多い。また、本書のように「開発段階毎の・・・」でまとめられた講演や文献も多く、このアプローチは規制当局をも含めた共通概念となっていると考えて良い。

しかしながら、化合物特有の品質部分、特に品質規格などの細部については具体的な情報の共通化は難しく、多少の“照会リスク”を取るか、若しくはコンサルタントに意見を聴き、コンサバティブな対応とならざるを得ないケースも多い。近年では、米国製薬企業が主導するIQ ConsortiumのPosition Paperや製薬協治験薬品質プロジェクトの文献（アンケート集計）なども非常に興味深く参考となり、治験段階の各社CMC戦略は様々であることが確認できる。

本稿では、一般的な開発段階に適応させたCMC開発アプローチ（Phase Appropriate CMC）を概説した上で、米国治験申請を中心とし、低分子化合物の品質評価（規格・試験法、安定性試験）についてより具体的に考えを記述する。また、Phase Appropriateのコンセプトをうまく活用しながら、化合物ごとに相応しいCMCストラテジーの実践についても考えたい。……（本文へ続く）（第５章「開発初期段階における治験原薬/製剤の品質評価 ― 規格及び試験法設定と安定性試験 ―」高井 良彰）


●承認申請書に添付すべき、医薬品の試験に用いる分析法バリデーションへの要求事項はICHガイドラインQ2A及びQ2Bや規制当局、各局方からの文書に詳細に記載されており、製薬企業に勤める分析研究者にとっては非常に理解しやすいものとなっている。

一方で、治験薬については、2008年に通知された改正治験薬GMPにおいて、「製造管理及び品質管理を適切に行うために、開発に伴う段階的な状況、治験の目的、リスク等を考慮し、必要なバリデーション又はベリフィケーションを適切に実施すること」との記載があり、分析法を含むバリデーションの内容は開発段階に応じて変化させてよいことが示唆されているものの、開発段階に応じた治験薬の分析法バリデーションへの要求事項を詳細に記載された手順はなく、各企業の判断に委ねられているのが現状である。

分析法バリデーションは、品質を保証する分析法が期待される分析能パラメータを有しているということを検証する重要度が高いタスクである一方で、その計画立案や実施、及び検証結果の適切な文書化に多くの時間やヒューマン・リソースが必要となるため、分析研究者にとっては負担のかかるタスクであることは事実である。……（中略）

……本章では、これらを踏まえた上で考察を行い、開発段階でどのように分析法の開発及びバリデーションを行っていくのが有用であるかを述べる。また、ICHガイドラインQ2Bでは、真度、精度（併行精度及び室内再現精度）、特異性、検出限界、定量限界、直線性、範囲、及び頑健性について記載されているが、開発段階によってそれぞれ要求される内容も変わり得るため、その具体的な内容についても論ずる。……（本文へ続く）（第６章「治験薬における開発段階毎の分析法バリデーション実施範囲」/川北 哲也氏・石井 裕大氏）


●……医薬品製造施設への査察に関してはグローバルでのハーモナイゼーションの動きが加速しているのに対し、治験薬の製造施設に対する査察に関しては、三極の規制当局ともにその実施状況やGMP違反と判断された事例及びその法的根拠に関して非常に情報が少なく、各査察当局での検証ポイントについての考え方やプラティスがどのような状況であるのかについては実際に査察を受けた企業や製造所でなければ多くを知ることができないのが現状である。……

……さらには、前述の如く、三極間で治験薬GMPの目的の一つが臨床試験のデータ（安全性や有効性）の保証であることは共通しているが,臨床試験の実施に関する基準（GCP）の遵守に関する監視・監督としての査察の実施状況が三極間で異なっており、開発段階に於ける監督規制としては欧州のように頻繁にGMP査察に加えてGCP査察を実施している機関もあれば、FDAのように治験薬製造施設に対する査察よりはGLP査察やGCP査察によるコンプライアンスのチェックに重点を置いている規制当局もある。また治験薬製造施設に対する欧米当局の査察ポイントは類似しているが実質的に同一ではない。……

……本章では各規制当局の治験薬施設に対する査察の法的根拠や査察に於ける指摘例を紹介することで治験薬の品質保証に対する規制当局の監視状況に関する情報を提供するとともに、グローバル企業での医薬品開発活動と品質保証に関するマネジメント（治験薬の製造管理、品質管理を含む）の実態と治験薬施設に対する規制当局からの期待への対応について筆者自身や海外の友人、知人の経験などからの情報を紹介することで査察を受けることを前提とした品質マネジメントのポイントについて纏めてみた。必ずしも当局査察の現状に関する十分な情報に基づく解説ではないが、今後の参考になれば幸いである。……（本文へ続く）（第９章「治験薬製造施設に対するグローバル当局査察動向と開発活動に於ける品質マネジメント/グローバルGMP対応」立石　伸男）


●研究開発サイドの視点から、抗体医薬品のプロセス開発から治験原薬製造までについて、QAと申請要件に関係する重要事項や注意点などを経験に基づきながら整理した。QAに浅学のため、臆しながらも何とか執筆できたのは、2006年から研究開発をスタートして、これまでに品質管理、Audit受審、申請の場数を踏み、知識を蓄えて自信をつけた研究所仲間の後押しがあったおかげだ。

武田薬品のQAといえば、グローバル医薬品は、海外、特に米国を手始めに申請する方針があるため、経験豊富な米国QAチームの主導により研究開発を進めることになる。例えば、品質管理や申請要件に適合しない不備があれば、重厚で完璧を期す研究開発や日本QAのチームよりも、シンプルで合理的な考え方をする米国QAチームの意見やアドバイスを主体にして是正や改善を図ることになるが、結果的にはそれで妥当性を欠くようなことにはならなかった。本書籍のタイトルである「グローバル開発」という研究開発は自ずとできているのではなかろうか。

　本稿では、細胞構築、培養、精製、分析、治験原薬製造の順に、そうしたプロセス開発例、社内外Auditでの指摘事項、海外申請対応などを概説するとともに、現在取り組んでいる生産性向上を目的とした先端的な製造技術の必要性、問題点なども紹介したい。……（本文へ続く）（第11章「抗体医薬原薬のプロセス開発と治験原薬QA」河野 晃）