株式会社イーコンプライアンス

＜本書の中心となる、第2章の内容を一部ご紹介します＞
「第2章　リモートアクセスによるモニタリングの考え方 」
（ 井上和紀 ／ 著）
「 はじめに 」
2020年になり新型コロナウィルス（COVID-19）の感染拡大に伴い医療機関への訪問規制が入るようになり，On-Site でのモニタリングが計画通りに実施することが困難となった。そのため，遠隔から原資料へのアクセス（リモートアクセス）するための検討が活発化してきている。これまでを振り返ってみると，10年以上前よりリモートアクセスの取り組みが行われてきているが，あまり普及はしてきていなかった。その理由としては，医療機関側が主体となって導入することになること，臨床試験におけるシステム導入の考え方が成熟していなかったことが要因として考えられる。これまでリモートSDV という言葉は， “SDV なのか”“SDV ではないのか”という点についてはあまり意識せずに使用されてきた。そのため遠隔でモニタリングをすることがリモートSDV という使い方となっていたこともあり，言葉の混乱が出てきている。このような状況下において日本CRO 協会では，SDV，SDR を含むリモートアクセスによるモニタリングを“リモートアクセスモニタリング”とし，言葉の整理を行った。モニタリングの目的は試験により異なるため，本章ではリモートSDV を含む「リモートアクセスによるモニタリング」もしくは「リモートアクセスモニタリング」用語を主に使用し，その考え方について解説をしていく。……（本文へ続く）

「2.　用語の整理」
本項では，リモートアクセスモニタリングの考え方に関連する用語について整理する。GCPで使用されるモニタリングに関連する言葉は意外と少なく，モニタリング手法の変遷の中で新しい用語が定義され使用されてきている。その位置付けを整理することでその理解を深めていきたい。なお，本稿を作成する段階において業界から検討された見解も少なく，筆者のこれまでの経験等に基づくものがあることをご容赦いただきたい。……（中略）……このように，GCP 省令については，モニタリングに関する用語として「直接閲覧」「SDV」「中央モニタリング（セントラルモニタリング）」が定義されている。これら用語を何気なく使ってきているが，「リモートSDV」については，SDV なのかリモートモニタリングなのか区別をせずに利用されてきたのが現状である。
　そこで，「医療機関側」「依頼者側」「横断的に症例データのモニタリング」「個別データのモニタリング」の4つの要素で便宜上分類してみた。……（本文へ続く）

「3.　個人情報保護と医療機関」
　リモートアクセスにてモニタリングを実施する上で最も大事にしておきたいのが，医療機関側における個人情報保護に対する考え方である。これを理解することでリモートアクセスにてモニタリングを実施する際の本質的な判断ができるようになると考える。……//（中略）//……これらを踏まえて，医療機関側では第三者がリモートでの診療情報にアクセスするためには，リモートアクセスの必要性について，病院長，診療情報部等の意思決定者の許可を取った上で初めて臨床試験に応用することができることを知っておきたい。緊急時対応下においてリモートアクセスによる診療記録への閲覧を希望する治験依頼者が増えたが，医療機関における個人情報の取り扱いについて知った上でどのように対応するか，医療機関と十分なコミュニケーションが必要だと考える。

＜本文抜粋＞


「第1章 日米欧3極の規制要件の比較」
（ 小池 敏／ 著）
医薬品のグローバル開発および世界同時開発が増加する状況下、日米欧の規制要件を理解することはグローバル開発戦略あるいは世界同時開発・申請戦略を適切に策定し、効率的に実施することのみならず、各国・地域での医薬品開発の成功確率を上げ、審査の迅速化、即ち早期承認取得にも繋がる。
本章では、日欧米での医薬品の規制要件、迅速審査システムを含む承認審査プロセスを日本での要件およびプロセスと比較しながら解説する。……（本文へ続く）

「第3章 承認審査に関する規制要件およびプロセスの比較 」
（ 小池 敏／ 著）
承認審査に関する規制要件として日米欧で共通している点は、承認申請資料をCommon Technical Documents（以下CTD）のフォーマットに準拠して作成し提出することである。なお、日本でも令和2年（2020年）4月1日より欧米と同様、電子データ申請（electronic CTD）が導入され、承認申請資料を電子的に提出することが義務化された。
さらに平成29年（2017年）より臨床試験成績の電子データ（Clinical Data Interchange Standards Consortium、以下CDISC）の提出が日本においても導入され、日米欧3極で臨床試験成績の電子データを含む申請資料を各規制当局に提出することとなった。本章では日米欧の承認審査に関する規制要件および審査プロセスを説明する。……（本文へ続く）

※執筆作業中につき変更の可能性ございます

「第1章　ICH M7 Q&A案 – quality partの概説と期待されるリスクコミュニケーション 」
（ 福地 準一 ／ 著）
本稿では、2020年7月から1か月間、意見公募に付されたICH M7 Q&A案について、主としてquality partに関連する質問に関し、ポイントと考えられることを中心に概説する。……（中略）……ICH M7ガイドラインが導入されて以来、変異原性不純物の管理戦略の妥当性を示す上で、推定パージファクターを利用する際、例えば、どのくらいの情報やデータが実際には必要なのかは課題とされ、推定パージファクターに関する留意事項も含め、Q&Aとして明示する期待と需要が高まってきた。これが、Q&A作成の機運を高め、動機付けの要因の一つとなり、パージファクターに関連する事項以外の例えば変異原性評価に関連するQ&Aも含め、ICH M7ガイドライン全体の記載事項を対象にして、規制当局と医薬品業界との間での解釈の違いや規制当局間での対応の違いが生じないよう、Q&Aが作成されることとなり、2018年のICHシャーロット会合にて、Q&Aの議論が開始された。……（本文へ続く）

「第2章　原薬合成における変異原性不純物の管理：
パージファクターを用いた変異原性不純物のリスク評価方法 」
（ 長遠 裕介 ／ 著）
…パージファクターを用いた不純物のリスク評価において，はじめに申請時の原薬製造ルートに対して不純物のハザード評価を実施し，管理が必要な変異原性不純物を選定する。次に，各変異原性不純物に対して管理レベルに基づく必要となるパージファクター（Required purge factor）を算出する。さらに，Teasdale等の手法を用いて予測のパージファクター（Predicted purge factor）を算出する。最後に，予測のパージファクターと必要とされるパージファクターの比であるパージ比（Purge Ratio）を算出して，パージ比の大きさに基づいて管理オプションを選定する。……（中略）……得られたパージ比の大きさがオプション4適用において不十分であった場合には，実測のパージファクター等，追加の実験データを取得してオプション4適用の妥当性を再検証する事が可能である。各パージファクターの算出方法や管理オプションの選定方法について以下に解説する。……（本文へ続く）

●「予測のパージファクター（Predicted purge factor）」
……予測のパージファクターを決定するにあたり，各物理化学的パラメータのスコアリング方法及びスコアの判定基準を設定する必要がある。予測のパージファクター算出における各物理化学的パラメータのスコアリング方法の考え方及びスコアの判定基準の例について以下解説する。尚記載したパージファクターのスコアリング方法及びスコアの判定基準については，あくまで著者の見解に基づく提案であり規制当局から承認等が得られたものではない点にご留意頂きたい。……（本文へ続く）

●「サクラミル原薬における変異原性不純物の管理戦略の構築」
……前項まで解説したパージファクターを用いたリスク評価について，実際にサクラミル原薬を事例に用いて変異原性不純物の管理戦略を構築した。尚，本事例はあくまで仮想上のものである事と，内容の理解のためにサクラミル原薬S2モックから変更点等を加えている事に，予めご了承頂きたい。図●にリスク評価の対象となるサクラミル原薬の商業用製造ルートを示す。……（本文へ続く）

GMP監査の基本事項とGMP監査技法・手法の習得する！

●監査の基礎として、Quality　Management　SystemにおけるQA及びAuditの役割を正しく理解する。

●我が国のGMP適合性調査は国際規格ISO19011を参考としていることを踏まえISO19011及びGMP適合性調査要領を参考に、
　GMP監査技法・手法の習得を学ぶ。

●GMP監査技法は帰納的監査と演繹的監査に大別される。二つの監査技法のメリト／デメリットを学ぶ。

●監査の信頼性は人の力量に左右される側面があることから、GMP監査員のコンピテンス、GMP監査員の資格認定、
　監査組織のGMP監査体制の確立について学ぶ。

内部監査（自己点検）の形骸化を防止する！

●内部監査（自己点検）の課題は、「不祥事及び重大な回収を防止」「医薬品品質システムの老化　及び陳腐化による形骸化を
　防ぐ」「製品の質・工程の質・システムの質の向上」に寄与すると！

製造委託先のGMP監査「文書レビュー」「効果的な現地監査／ヒアリング」のコツとは？！

●事前の文書レビューの良否でGMP監査の良否が決まる。現場監査における焦点（潜在的諸問題の把握）を絞り込むことが
　重要！

●現場は調査の宝庫である。観察の中で、何か変だなと気づけるかどうかである。承認書と製造実態との乖離にしても、
　どこかに「綻びがないか」に気づくことから始まる。有用な情報を引き出すことができる監査員の面談技法とは？

GMP省令改正後の供給者管理に対応する！

●改正後は、製造販売業者からその取決めや監査の状況などの情報を入手していないと条文に直接違反することとなり、
　中程度（メジャー）な指摘として、改善計画では、適合とならなくなる！

●GMPとして求められる供給者管理とGQPとして求められる製造所との取決め及び監査を理解し、業務の重複することがなく、
　効果的連携を図る体制作りを考察する。

日本と海外の製造所を監査して感じた配慮すべき点の違いとは？！

●海外14か国、47のサプライヤやベンダーの監査の経験から、国内ベンダーやサプライヤの監査と比べて海外監査の違いに
　焦点を当てながら監査手法をご紹介する。

事例考察・監査場面描写で紹介！

●「聞き取り／質問項目・リスト」「観察の仕方」「現場での着眼点」、、、
　過去の規制当局査察の指摘事例や経験を踏まえつつ確認すべき点を挙げる！

改正GMP省令により、ICHやPIC/S等の国際標準のGMP基準への整合がなされた。
それにより、特にICH-Q9（品質リスクマネジメント）や、ICH-Q10（医薬品品質システム）の遵守が求められる。 また、品質保証体制の充実が求められることとなった。

改正されたGMP省令には、おおよそ以下の要件が追加された。
1. 承認事項の遵守（第3条の2）
2. 医薬品品質システム（第3条の3）
3. 品質リスクマネジメント（第3条の4）
4. 品質保証（QA）部門の設置（第4章に追加）
5. データインテグリティ（第8条に追加）
6. 交叉汚染の防止（第8条の2）
7. 安定性モニタリング（原薬 第21条の2、製品 第11条の2 ）
8. 製品品質の照査（第11条の3）
9. 原料等の供給者の管理（第11条の4）
10. 外部委託業者の管理（第11条の5）
11. 原料及び資材の参考品保管（第11条に追加）
12. 製品の保存品保管（第11条に追加）
13. 製販業者への連絡・連携
14. 第11条の2 安定性モニタリング
15. 第14条 変更の管理
16. 第15条 逸脱の管理
17. 第21条の2 安定性モニタリング

本書では、それらの中から第3条の3「医薬品品質システム」をICH Q10をベースにして分かりやすく説明する。

（本書:追補版「はじめに」より）
＜追補版＞
2021年3月に本書の初版が出版されてから，1年が経過した。その間，2021年8月1日には改正GMP 省令が施行となり，それまでの「バリデーション基準」は「バリデーション指針」に置き換わることとなり，バリデーションに対する「ライフサイクルを通した取り組み」や「バリデーションマスタープラン」が明確に記載された。
その結果，これまで以上にContinued ProcessVerification や製品品質照査が規制当局の査察で確認されるようになってきた。一方，洗浄バリデーションの取り組みに大きな変化はないが，APIC やASTM の洗浄バリデーションガイドが改定され，LeBlanc 氏のMemo の追加や新たな論文が発表されている。
さらに，著者が担当した洗浄バリデーションセミナーで40件以上の新たな質問をいただいた。こうした背景を踏まえて，今回本書の追補版を発行していただくことになった。
追補版では，改正GMP 省令の内容やグルーピングの論文，専用ラインの考え方，キャンペーン生産に関するLeBlanc 氏のMemo，そして50件の新たなQ ＆ A などが追加されている。なお，初版の序文で記載した本書の目的を改めて以下に紹介するとともに，改訂版で少しでもこの目的が達成されることを願っている。

________________________________________
（本書「はじめに」より）
“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法（先）を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

（本書:追補版「はじめに」より）
＜追補版＞
2021年3月に本書の初版が出版されてから，1年が経過した。その間，2021年8月1日には改正GMP 省令が施行となり，それまでの「バリデーション基準」は「バリデーション指針」に置き換わることとなり，バリデーションに対する「ライフサイクルを通した取り組み」や「バリデーションマスタープラン」が明確に記載された。
その結果，これまで以上にContinued ProcessVerification や製品品質照査が規制当局の査察で確認されるようになってきた。一方，洗浄バリデーションの取り組みに大きな変化はないが，APIC やASTM の洗浄バリデーションガイドが改定され，LeBlanc 氏のMemo の追加や新たな論文が発表されている。
さらに，著者が担当した洗浄バリデーションセミナーで40件以上の新たな質問をいただいた。こうした背景を踏まえて，今回本書の追補版を発行していただくことになった。
追補版では，改正GMP 省令の内容やグルーピングの論文，専用ラインの考え方，キャンペーン生産に関するLeBlanc 氏のMemo，そして50件の新たなQ ＆ A などが追加されている。なお，初版の序文で記載した本書の目的を改めて以下に紹介するとともに，改訂版で少しでもこの目的が達成されることを願っている。

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（本書「はじめに」より）
“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法（先）を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

Trial Master File（TMF）に関するICH-GCPガイドラインとJ-GCPの比較から、日本・米国・欧州・英国の規制当局によるTMF/eTMFに関する具体的な指摘事例から、システムベンダーの選定時における留意点、具体的なCSV・変更管理の対応、また、旧システムからのデータ移行とデータインテグリティ対応について解説。

■当局が要求するTMFマネジメントとInspection readiness
■ICH GCP/J-GCPでの定義・QC基準とポイント
■紙媒体の保管/電子化移行/廃棄プロセス
■TMF/eTMFでのデータインテグリティ/ALCOA対応
■規制当局（日・英・欧・米）による指摘事例と対策
■医療機関のCSV対応とeTMF導入状況
■eTMFでのマッピング/トラッキング方法

現在、ICHにおいて、医薬品中の不純物に関するトピックとして、金属不純物および遺伝毒性不純物についての議論が行われている。どちらのトッピクもStep1の段階であり、まだ具体的な形にはなっていないが、今後のICHにおける議論の動向に注目する必要があると考えられる。
　本書においては、現在、施行されている不純物に関するガイドラインおよび関連の深いガイドラインについて述べる。また、今後、国際調和されるであろう遺伝毒性不純物に関するガイドラインについては、欧米のガイドラインをもとに述べる。〈巻頭　／阿曽幸男　より抜粋〉

臨床現場で悩む！基準値から外れていたら、ただちに異常としてよいのか？
グローバルにおける有害事象評価と日本との違いとは。