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[書籍]【追補版】<パーフェクトガイド>経験/査察指摘/根拠文献・規制から導く洗浄・洗浄バリデーション:判断基準と実務ノウハウ【製造現場・QA担当者の質問・課題(Q&A付)】


【追補版】
<パーフェクトガイド>
経験/査察指摘/根拠文献・規制から導く
洗浄・洗浄バリデーション:判断基準と実務ノウハウ
【製造現場・QA担当者の質問・課題(Q&A付)】
※追補の内容(全体で約50頁追加)※
◆改正GMP 省令施行/APIC やASTM の洗浄バリデーションガイド改定による追加◆
◆新たな論文/50件の新たなQ&A を追加◆

※当書籍は、2021年3月に発刊いたしました『洗浄バリデーション』書籍の追補版となります。※

本書籍は【製本版】又は【製本版+ebook版】をご選択いただけます。
※ご希望の購入形態をカートに入れて下さい。

※追補の内容(全体で約50頁追加)※
 ◆改正GMP 省令施行/APIC やASTM の
洗浄バリデーションガイド改定による追加解説◆

◆新たな論文/50件の新たなQ&A を追加解説◆ 

※当書籍は、2021年3月に発刊いたしました『洗浄バリデーション』書籍の追補版となります。

<追加解説の一例>
・2022年2月,EU-GMP のQualified Person とPIC/S GMP のAuthorized Person の間で調和が図られた。
・GMP 省令に見るValidation に関する記載
・Validation の種類と実施のタイミング
・Continued Process Verification(Stage 3)について
・装置のグルーピングとhard-to-clean(ワーストケース)となる製品のマトリックスから
 洗浄バリデーションに対する効率的且つ効果的な取り組みについて紹介
・ワーストケースの活用例の紹介
・Health Canada の2008年のガイドは,2021年6月に改正され「Cleaning Validation Guide」が発行
・「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部改正について」の
 「第3 逐条解説 11. 第8条(手順書等)関係」でのバリデーションマスタープランに含めるべき事項について
・専用ラインで特定の原薬を製造する場合の洗浄バリデーションの必要性について
・クリーンルームの洗浄と消毒・殺菌について
・残留許容限度値を外れた場合の対応について
・担当者から寄せられた新たなQ&A50追加
などなど

~その対応の「根拠」は?「妥当性」は?、、、査察対応で説明に困らない!
著者の経験則・国内外査察対応(事例)・根拠となる規制/文献提示で納得~
~実務担当者から実際に寄せられた100以上もの課題/悩みに回答:問題解決ノウハウ満載~

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■10アカウント / 10端末まで閲覧でき、社内・部署内での情報共有が容易です。



【購入者特典】

 ★購入者に限り、書籍内容について質問等ある場合、著者から可能な範囲内で回答させていただきます。
  ⇒ ご質問はこちらから
※「コメント記入」欄に、【製本版】ご購入の方は「P167購入者特典:質問」
【製本版+ebook版】ご購入の方は「EB054a購入者特典:質問」と記載の上、ご質問を記入ください。
※質問は書籍内容に関するものとさせて頂きます。

発売日・配信開始日 2022年6月17日(金)
フォーマット 製本+ebook版(PDF)
(WEBブラウザ上、または専用アプリケーション「bookend」より閲覧頂けます)
※このebookは印刷不可・コピー不可です。
体          裁 B5判 上製本 約500頁(製本版)
B5 PDF   約500頁(ebook版)
価 格 ( 税込 ) 【製本版】68,200円
定価:本体62,000円+税6,200円

【製本版+ebook版のセット】79,200円
 定価:本体72,000円+税7,200円
ポイント還元 誠に勝手ながら2020年4月1日より、会員割引は廃止とさせて頂きます。
当社では会員割引に代わり、会員の方にはポイントを差し上げます。
ポイントは、セミナーや書籍等のご購入時にご利用いただけます。
会員でない方はこちらから会員登録を行ってください。
アカウント数 アカウント数 :10アカウント  【アカウントの追加方法】
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対応OS・デバイス Win・Macの両OS、スマートフォン・読書端末(iPhone,iPadなど)
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発         行 サイエンス&テクノロジー(株)
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I S B Nコード 【製本版】978-4-86428-289-5
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◎近年推奨されるようになった毒性学的評価、
​毒性に基づく限度値設定の仕方とその根拠は?
◎「目視」の記録・判定基準、作業者の目視確認適格性評価は?
◎ホールドタイム(CHT/DHT)設定、回収率の判定基準は?
◎妥当性のあるサンプンリング方法・箇所や洗浄方法とは?

何を根拠に、どのように対応するのか?
経験・査察指摘・根拠文献(規制)に基づいた問題解決ノウハウが満載


<こんな具体的な悩みに言及します>(一例)
✔ 毒性学的評価をメインに設定すべきか、従来の評価項目(10ppm、0.1%)に追加すべきか正解が分からない。
✔ リンス法における添加回収実験におけるワーストケースをどのように考えたらよいか
✔ 洗浄後ただちに洗浄する場合はDHTは設定しなくてよいか?
✔ ルーチン製造後の目視確認について,作業者の目視確認適格性を評価することは必須か?
✔ もしCHTを逸脱してしまった場合、どのような対応が必要になるか。
✔ 手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか?
✔ リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定しそれが規定値になるまで行っている。
実際、これは受け入れられる考え方であるか?

 
  ここが違う!本書のPRポイント   

【ポイント1】
“なぜそのように対応すべきなのか” その根拠まで提示し解説!

実務、(国内外)査察経験、根拠となる文献(規制)から導く

自社での判断時に活用できるよう、本書では根拠元も細部まで掲載。
現在世に出ている「洗浄バリデーション」関連の数多くの論文・各規制情報をふまえ、
国内外査察経験の豊富な筆者の観点から議論の実態に迫ります。

【ポイント2】 
現場から実際にあがった100を超える質問に回答

単なるQ&Aではなく、実現場からの直接的な疑問に言及。
業務の根本にも繋がるため必要箇所は本書全体を通し疑問に回答しています。
※詳細は本ページ下部の目次項目を参照ください。
 
各国当局の要望を前提とし、著者の経験と工夫、関連文献、
さらに一般に企業ではどこまで対応しているのか、
参考となるアンケート調査の結果や業界での様々な論点への言及!
担当者から寄せられた質問をもとに作られたノウハウ・根拠が詰まった1冊

 


 本書の内容 

~洗浄バリデーションにおいて悩まれがちな課題を掘り下げる~
✔ ホールドタイム(CHT/DHT)はどのような考え方で設定すべきか?
各製造環境で異なるホールドタイムの設定について、自社での検討時に参考となる多くの情報及び議論に言及。
“例えば数カ月に渡るような長いCHTを設定したらダメなのか?”
“洗浄後ただちに洗浄する場合はDHTは設定しなくてよいか?”

等、現場から多く寄せられる疑問点にも言及。

 
✔ 残留限度値設定とその計算方法の議論に迫る!
従来からのFourmanらの基準、近年推奨されるようになった毒性に基づく限度値設定の考え方等に根本から言及。
限度値計算に大きく影響する接触表面積の考え方や、限度値の計算例、
毒性に基づく設定の場合で毒性データがない際の対応等、設定上の様々な課題に言及。
さらに著者らが製剤の製造を想定しシミュレーションを行い、
毒性に基づく限度値と10ppm基準、0.1%基準をそれぞれ計算し見える化して比較。

 
✔ 残留物の評価方法(リスクと機器分析)やサンプリング妥当性
残留物の評価にはどの分析方法を採用すべきか?TOC採用可否の議論や、LC-MS-MS、IMSによる分析等、
消費者リスクと分析感度を考慮した上での分析方法採用に向けた参考情報を提示する。
サンプリングはどの程度の回収率とすべき?手法の採用時の検討事項に加え、
溶媒と回収率との関係や、検討に際する考え方・検討手順等にも言及。

 
✔ ワーストケースアプローチの判断基準
どんな特性をもってワーストケースと判断すればよいのか?
ワーストケース選択の条件を科学的な妥当性をもって明確とするには?
洗浄・洗浄バリデーションにおけるワーストケースの判断基準について、多くの考え方・選択例を紹介!

 

<その他、洗浄・洗浄バリデーション実践における検討課題に言及>
◎洗浄・洗浄バリデーションはいつから準備を始めるべきか?
開発初期段階の製造ライン検討の際や、装置設計やURS作成においては洗浄性まで考慮できているか?
高活性物質・無菌製剤・治験薬等、製造ラインで変わる考え方等、洗浄バリデーションにおける検討課題を開発段階から漏れなく解説。

 
◎専用製造ラインにおける洗浄バリデーションの考え方とは?
専用ラインだから不要との考え方が従来あった一方、最近では専用ラインでも残留限度値の評価や設定を求める査察官が増えている。
またそもそもの専用設備とすべきケースの判断基準も不明瞭である。

 
◎どの洗浄方法・洗浄剤を採用するか?
洗浄剤は、洗浄効率だけでなく残留量がいかに評価できるかも重要である。
洗浄対象の違いによる洗浄剤使用例や、現場での昨今の使用動向、また一般的な基準のない洗浄剤の残留限度値に関しても考え方・計算方法に言及。

 
◎洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント
規制要件をふまえると共に、実際の作成の際にイメージしやすいように、各種文書の構成や記載すべき内容例と共にポイントを示す。

原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMOの各製造現場での留意事項についても別途章を設け詳述。
FDA査察についても、「洗浄・洗浄バリデーション」関連に的を絞り、筆者の経験及び指摘事例の共有。

 各章のポイント  

▼第1章 適切な洗浄・洗浄バリデーション実施への基礎 ーGMP及びValidationを徹底解説ー
本章では、規制上の要求はあるが具体的にどのようにすべきかは各社判断に一任されている洗浄バリデーションについて、各社が自社対応に落とし込む際の判断基盤となる内容を記す。GMP制定までの背景やGMP要素、昨今のライフサイクルを通したバリデーションの考え方への変化まで、筆者の観点も交え分かりやすく解説。

<ここがポイント>
◎各社判断に一任されている洗浄バリデーションについて、考え方の根幹を理解し自社判断の基盤を作る
◎GMP制定までの背景やGMP要素、昨今のライフサイクルを通したバリデーションの考え方への変化とは
◎洗浄バリデーションがなぜ必要なのか:背景から詳細に示し、理解を助ける


▼第2章 リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーション 
~リスクスコア化具体例、PDE/ADEからのリスク評価事例、ワーストケースアプローチ等~

本章では,リスクマネジメントの考え方を実際の洗浄・洗浄バリデーションに取り入れるために必要な基礎知識、それに基づく洗浄・洗浄バリデーションの取り組みと、洗浄バリデーションを効率的に行う手法の1つであるワーストケースを基本とした考え方について言及する。
どんな特性をもってワーストケースと判断すればよいのか?科学的な妥当性をもって明確とするには?具体的に言及する。


<ここがポイント>
◎製剤開発・製造現場で頻繁に使用されるFMEAやPHAによるリスク分析例や各リスクの内容
◎パラメータ-、スコア化の具体的な例、PDEやADEを基としたリスク評価と事例等
◎ワーストケースの判断基準:科学的な妥当性をもって明確とするための考え方とは
例)・溶解度と毒性をワーストケースの判断基準として考えた例
  ・実際に原薬の溶解度を基に各装置に対するワーストケースの製品を選択した例
  ・原薬の溶解度がワーストケースにならなかった例
  等

▼第3章 各国規制文書の「洗浄・洗浄バリデーション」比較
洗浄・洗浄バリデーションにおける各国規制要件は、ここ数年間に2つの大きな変化が加えられている。
1つはライフサイクルを通した考え方であり、もう1つが残留限度値の設定に毒性評価結果を取り入れることである。
本章では、洗浄・洗浄バリデーションに関する各国の規制文書と主なポイントを紹介する。


<ここがポイント>
◎洗浄・洗浄バリデーション関連の規制要件を筆者の見解をふまえ分かりやすく明示
◎規制情報は膨大であるため、筆者判断にてポイントとなる箇所のみ言及。掲載しきれない範囲については情報源を全て記載することで根拠元を辿れます。
(最新情報を入手したい場合の筆者の推奨の情報源等、すぐにお役立ていただけます)

▼第4章 洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント
-マスタープラン・実施計画書/報告書・指図記録書・Logbook及びデータインテグリティー

本章では、実業務で必要となる様々な文書の内容・作成のポイントについて解説する。
洗浄バリデーションの第1歩となる明確な方針(Plan)を定めた洗浄バリデーションマスタープラン、洗浄作業や洗浄バリデーションに係る各種標準作業手順書(SOP)、実施のための計画書(プロトコール)、指図記録書原本(Master Batch Record)、各種装置の使用記録(Logbook)、最終的に実施したバリデーションの結果に対する報告書(レポート)等、文書作成における留意事項・コツを筆者の経験をふまえ紹介。


<ここがポイント>
◎GMP上要求される作成文書/記録関連について、「洗浄バリデーション」に特化した観点から解説
◎実際の作成時にイメージしやすいように、各種文書の構成例・記載すべき内容例を示す等、各種文書において実際の作成を助ける著者の工夫が満載!

▼第5章 洗浄・洗浄バリデーション実践における13の検討課題
本書の要ともなる本章では、洗浄バリデーション実施における課題に【具体的に】言及する。
洗浄性・検出性に影響を及ぼすリスクは様々ある。洗浄対象となる装置(装置毎のSOP)、洗浄環境(専用ライン、共用ライン)、洗浄実施者(教育訓練)、サンプリング(Swab法、Rinse法他)、残留評価法(HPLC、TOC他)、洗浄手順(CIP、COP、マニュアル他)、洗浄タイミング(DHT、CHT)、洗浄に関わる規制(対象、残留限度値他)、洗浄条件(洗剤、溶媒の使用他)、施設・設備の構造・材質、キャンペーン生産、etc…
これら各種が及ぼす影響をどう考え、どう対応していけばよいのか、多くの文献や実例・経験をふまえ言及する。
手順構築・実施において検討すべき13項目について、何を根拠に、どう対応すべきか、著者らの経験と関係資料をふまえ議論を展開!


【検討事項1】洗浄バリデーションの準備はいつスタートするのか
【検討事項2】専用設備と共用設備の洗浄バリデーション
【検討事項3】残留性評価対象とは何か
【検討事項4】どの洗浄方法を採用するか 
【検討事項5】洗浄剤利用における課題
【検討事項6】4つのホールドタイム(Hold Time)とその設定方法
【検討事項7】残留限度値設定とその計算方法
【検討事項8】残留物のサンプリング -サンプリングが洗浄バリデーションのKey-
【検討事項9】残留物の評価方法(リスクと機器分析)
【検討事項10】残留性評価方法としての目視基準と利用に向けた課題
【検討事項11】キャンペーン生産への対応
【検討事項12】連続生産における洗浄・洗浄バリデーション
【検討事項13】再バリデーションとContinued Process Verification

▼第6章 5つの製造現場における洗浄バリデーションの実際
     ー原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMO-

より実際の現場状況を考慮した観点から言及するため、本章では5つの製造現場(原薬製造工場,無菌製剤製造工場,半固形製剤製造工場,高活性物質取り扱い工場,CMOにおける洗浄バリデーション)に焦点を当て,
それぞれの現場における洗浄・洗浄バリデーション実施上の特有事項・課題について紹介する.


<ここがポイント>
◎実際の各製造ラインの特徴をふまえた上で、残留物の評価対象やサンプリング法、残留限度値の考え方まで、洗浄方法・バリデーションを具体的に検討。
 ・【原薬】:洗浄確認が難しい配管やポンプに対しどのように洗浄バリデーション及び洗浄確認を実施するか?
   配管類の洗浄法、反応釜内のサンプリング場所例等も提示
 ・【無菌製剤】:洗浄により微生物数を減らすのではなく,洗浄後の微生物管理が重要となる
 ・【半固形製剤】:Fourmanらの式をそのまま適用できないケースでの残留限度値計算の考え方とは?
 ・【高活性物質】:エリア内のどこまでを洗浄バリデーションの対象とすべきか?作業位置変更により作業者の暴露低下できた経験例も紹介

第7章 指摘事例と経験から導くFDA査察「洗浄・洗浄バリデーション」の実態
 ―PMDAとFDA当局における相違―

査察では洗浄・洗浄バリデーションの何が見られるのか?各規制当局の要求は?事前準備や当日対応のポイントは?
本章では、FDA/PMDAそれぞれの査察の法的根拠・関連規制文書を紹介した後、筆者の経験に基づき対応のポイントを具体的に解説。
査察での事前準備から当日対応、しばしば査察時に直面する問題・トラブル等、経験則より言及する。


<ここがポイント>
◎実際に幾度も査察対応している筆者経験から、スムーズな査察対応のコツを紹介
◎査察官から事前要望された資料や実際の査察室の例等、具体的に言及
◎査察中に回答者や関係者が留意すべき事項とその対応、起こりがちなトラブル​とは

▼第8章 【実現場からの質問】洗浄バリデーション関連の116のQ&A
洗浄・洗浄バリデーション関連の担当者から実際に寄せられた質問に筆者が回答。
残留限度値の計算、ホールドタイム設定、回収率の考え方......等々,具体的な製造現場の悩みを深堀する。


<提示の一例>:※全質問はページ下部の目次を参照ください
【残留限度値】
●毒性学的評価をメインに設定するべきか、従来の評価項目(10ppm、0。1%など)に追加すべきか?
4つの基準の中の最も厳しい値を採用した場合、当局からその根拠を求められたことはあるか?
毒性情報がLD50のみの場合、どのように許容値を算出すればよいか?
●個々の品目のPDE設定に関して、毒性学者による設定が難しい場合、算出に用いた根拠の資料等を残すことで対応は可能か?
●仮にPDEを採用して安全係数をかける場合、その安全係数についても根拠が求められるのか?
●毒性データに基づく残留許容値の場合、F1,F3は動物実験データにより係数を設定するが、F4についても同様に動物実験データから係数を設定すればよいのか?
非接触部分の残留評価を行う場合、許容値の設定(飛散性の評価基準、洗浄後の評価基準)はどのように設定するべきか?
接触総表面が大きくなり、検出限界以下の限度値となることが実際にある。この場合,どのように対応すべきか。
CMOのため、製販からPDE値を提供されないケースが多く、長期収載品の場合はインタビューフォームに毒性試験の情報が十分に掲載されていないことが多い。
 PDE値が得られない場合でも、カテゴリー4以上のものについてはPDEを用いた基準値設定を行うべきなのか?
現状設定している洗浄方法では限度値をクリアできない場合の対処法について知りたい。
 例:同一ラインでの製造品目が増えること等で徐々に低下していく残留許容限度値が,過去実施したCVの結果を下回ってしまった場合の対処はどうすれば良いか.
…………(etc)


【ホールドタイム(CHT/DHT)】
CHT,DHTを確実に設定すべき設備とそうでない設備の基準とは。
●CHT,DHTはValidationとして実施する必要があるか?明記されたGLはあるのか?
●多品目を製造するための治験原薬設備におけるCHT・DHTの条件設定に向けた考え方とは
DHTにキャンペーン期間も考慮する場合、管理戦略をどのように考えたらよいか?
●CHTの検証は、菌の評価及びTOC等の評価で問題ないか?
●CHT設定において、3回の連続したデータが必要となるか
●もし、CHTを逸脱(オーバー)してしまった場合、どのような対応が必要になるか。
●DHT設定において、当社での洗浄方法が以下の場合……中略……当局からの査察指摘可能性や、DHT設定回避のための妥当理由等知りたい
●オートクレーブ滅菌の前にWFI洗浄した器具のCHTの設定を検討している。器具保管後の清浄性を調査しようと思うが,どのような評価項目を設定すればよいか。評価の考え方や選定方法についてアドバイスが欲しい。
…………(etc)


【回収率】
スワブ法での回収率が悪い場合、補正係数をかけることをどの程度許容されるか?
●査察において、標準液による回収率の検討ではなく、製剤を使用した回収率の検討が必要との指摘を受けた。適切な対応を知りたい。
●回収率を測定する際に、当社ではSUS板に薬液を塗布・乾燥後、実際に使用するスワブ材及び抽出操作を行い回収率を測定しているが、塗布する溶液について、算出される残留基準値がHPLCで検出限界付近であるケースも多々ある。
この場合、抽出液の濃度はあくまでも想定される残留基準値を使用して行うのが良いのか?
●回収率について、当社で用いている製造設備の材質については数十種類存在しており、各製剤において、それらすべての材質に対して回収率試験を実施すると膨大な時間を要すことになる。最も望ましいのはすべての材質、すべての製剤に対して回収率を求めることだとは思うが、以下のワーストケースアプローチは可能であるか?
…………(etc)


【目視確認】
●「目視で清浄」について、どのように確認すべきか?その判定基準を洗浄作業員へどのように理解させればよいか?
●洗浄記録として、洗浄した記録は残しているが、洗浄後に目視確認をした記録まで残していない。本来、洗浄行為としては洗浄後の目視確認までを一連の作業とすべきであるか?
ルーチン製造後の目視確認について,作業者の目視確認適格性を評価することは必須か?またどのくらいの期間で定期的に評価する必要があるか?
●スワブ結果では残留許容基準より十分低い値であったとしても,人によっては許容基準よりも低いレベルまで目視で検出できる場合がある.当該状況にて目視不適であった場合,その洗浄手順は不適とすべきか.
●バリデーションではなく“通常生産時の管理”として、目視確認した時に洗い残しがなくなるまで洗浄し、日常管理するというのは可能であるか?
…………(etc)


~その他、多くの現場からの質問が満載!~
●洗浄バリデーション実施時のスワブポイント外で不適になった場合の考え方について教えて欲しい。
TOCまたはTCは、洗浄の有効性を評価する際に交叉汚染物質を検出するために許容される試験法であるか?
●製造装置のワーストケースはどのように考えるべきか?構造等を点数化しにくい装置についてどのようにリスク評価を実施するか?
●リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定し、それが規定値になるまで行っている。(例:4回で適合したなら4回、5回目で適合したなら5回でよしとする)実際、これは受け入れられる考え方であるか?
定期的洗浄有効性確認の実施要否を判断するために「期間」ではなく「モニタリング結果」により判断するという事例はあるか.また,その場合のモニタリング項目は何か.
手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか?(例:こすり洗いの強さなど)
キャンペーン製造数の検証回数について,他社の動向が知りたい.
…………(etc)

著者
【編著者】​
 ナノキャリア(株) 宮嶋 勝春※

【5章内 共同執筆者】​
 ナノキャリア(株) 石井 健太
 藤永製薬(株) 樫村 清志

※著者紹介:
ナノキャリア(株) 研究部 部長 宮嶋 勝春 氏

【専門/主な業務】
製剤開発(内服固形製剤、DDS製剤など)、製剤の技術移管、
医薬品製造工場におけるGMP及び査察対応
【学協会の活動】
•1999年〜2000年 日本薬学会 評議員
•2002年〜2004年 ISPE日本支部 理事
•2011年〜2016年 製剤機械技術学会 理事
•2016年〜 日本薬剤学会 評議員

【略歴】
1979.4‐2000.2  ゼリア新薬工業㈱ 製剤研究所/中央研究所(医療用医薬品、OTC製品の製剤開発)
1983.2‐1985.10 米国Utah大学薬学部留学(経皮吸収製剤の研究)
2000.3‐2006.3  テルモ㈱研究開発センター(リポソーム製剤の開発と技術移管)
2006.4‐2008.7  奥羽大学薬学部(製剤学、物理薬剤学担当)
2008.8‐2016.5  武州製薬㈱製造技術部(技術移管、ProcessValidation、査察対応)
2016.6‐2017.5  製剤機械技術学会 事務局長
2017.6‐  ナノキャリア㈱ 研究部 部長


趣旨

(本書:追補版「はじめに」より
<追補版>
2021年3月に本書の初版が出版されてから,1年が経過した。その間,2021年8月1日には改正GMP 省令が施行となり,それまでの「バリデーション基準」は「バリデーション指針」に置き換わることとなり,バリデーションに対する「ライフサイクルを通した取り組み」や「バリデーションマスタープラン」が明確に記載された。
その結果,これまで以上にContinued ProcessVerification や製品品質照査が規制当局の査察で確認されるようになってきた。一方,洗浄バリデーションの取り組みに大きな変化はないが,APIC やASTM の洗浄バリデーションガイドが改定され,LeBlanc 氏のMemo の追加や新たな論文が発表されている。
さらに,著者が担当した洗浄バリデーションセミナーで40件以上の新たな質問をいただいた。こうした背景を踏まえて,今回本書の追補版を発行していただくことになった。
追補版では,改正GMP 省令の内容やグルーピングの論文,専用ラインの考え方,キャンペーン生産に関するLeBlanc 氏のMemo,そして50件の新たなQ & A などが追加されている。なお,初版の序文で記載した本書の目的を改めて以下に紹介するとともに,改訂版で少しでもこの目的が達成されることを願っている。


(本書「はじめに」より

“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準(GMP)”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法(先)を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

[書籍]【追補版】<パーフェクトガイド>経験/査察指摘/根拠文献・規制から導く洗浄・洗浄バリデーション:判断基準と実務ノウハウ【製造現場・QA担当者の質問・課題(Q&A付)】

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<追補の更新内容(全体で約50頁追加)>
※改正GMP 省令施行/APIC やASTM の洗浄バリデーションガイド改定による追加解説※
※新たな論文/50件の新たなQ&A を追加※

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・Validation の種類と実施のタイミング
・Continued Process Verification(Stage 3)について
・装置のグルーピングとhard-to-clean(ワーストケース)となる製品のマトリックスから
 洗浄バリデーションに対する効率的且つ効果的な取り組みについて紹介
・ワーストケースの活用例の紹介
・Health Canada の2008年のガイドは,2021年6月に改正され「Cleaning Validation Guide」が発行
・「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部改正について」の
 「第3 逐条解説 11. 第8条(手順書等)関係」でのバリデーションマスタープランに含めるべき事項について
・専用ラインで特定の原薬を製造する場合の洗浄バリデーションの必要性について
・クリーンルームの洗浄と消毒・殺菌について
・残留許容限度値を外れた場合の対応について
・担当者から寄せられた新たなQ&A50追加
などなど



<2021.03.09 更新>
※Q&Aが全体で116問となりました。(医療機器の洗浄バリデーションについても新しく追記となりました)>

第1章 適切な洗浄・洗浄バリデーション実施への基礎
         -GMP及びValidationを徹底解説-

はじめに

1. GMPと洗浄・洗浄バリデーション
 1.1 GMP制定までの歴史
 1.2 GMPとは何か -GMPのプロセスとは-
2. GMPとValidation
 2.1 なぜValidationが必要になったのか
 2.2 Validationとは何か -なぜValidationは大変なのか-
 2.3 Validationの種類と実施のタイミング
 2.4 1987年のProcess Validation Guidelineのポイント
 2.5 Risk Managementに基づいたGMP,そしてValidation
3. ライフサイクルを通したProcess Validation
 3.1 1987年のガイドラインから2011年のガイダンスへ
 3.2 ライフサイクルを通した洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
 まとめ -GMPにおける10の黄金ルール-
 
第2章 リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーション
          -リスクスコア化具体例,PDE/ADEからのリスク評価事例,ワーストケースアプローチなど-

はじめに
1. リスクマネジメント(Risk Management)とは何か

 1.1 リスクマネジメントの基礎 -リスクとは何か-
 1.2 リスクマネジメントとは何か
  1.2.1 リスクアセスメント(Risk Assessment)
  1.2.2 リスクコントロール(Risk Control)
  1.2.3 リスクレビュー(Risk Review)
  1.2.4 リスクコミュニケーション(Risk Communication)
 1.3 リスクマネジメントと知識管理(Knowledge Management)
2. リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
 2.1 洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクとは何か(リスク特定)
 2.2 洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクのスコア化
  2.2.1 洗浄・洗浄バリデーションのリスクマネジメント
  2.2.2 リスクマネジメントの具体例(パラメーター,リスクスコア化など)
 2.3 洗浄・洗浄バリデーションリスクの評価
 2.4 洗浄バリデーション-Stage 3-の内容
 2.5 リスクマネジメントプロセスに従った洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
3. ワーストケースアプローチと洗浄バリデーション
 3.1 ワーストケースとは何か
 3.2 洗浄バリデーションにおけるワーストケース
 3.3 アラートレベルとアクションレベル
4. リスクマネジメントとライフサイクルマネジメント
 
第3章 各国規制文書の「洗浄・洗浄バリデーション」比較
          -3極・PIC/S及び参照すべき情報源-

 はじめに
1. 洗浄バリデーションに対する規制の歴史
2. わが国の規制文書に見る洗浄・洗浄バリデーション

 2.1 GMP省令
 2.2 GMP事例集(2013年版)
 2.3 ICH Q7「原薬GMPガイドライン」
3. 米国における洗浄・洗浄バリデーション
4. EU-GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
5. PIC/S GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
6. Health Canadaのガイドラインに見る洗浄・洗浄バリデーション
7. オーストラリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
8. WHOの洗浄・洗浄バリデーションガイドライン
9. ASTEMによる洗浄バリデーションガイド
10. 中国の規制文書である医薬品製造品質管理(GMP)規範
11. その他の洗浄・洗浄バリデーションに関する情報源

 11.1 Parenteral Drug Association(PDA)
 11.2 International Society for Pharmaceutical Engineering(ISPE)
 11.3 Active Pharmaceutical Ingredients Committee(APIC)
 11.4 Cleaning Validation Technologies
 11.5 Pharmaceutical Technology
 11.6 その他
 まとめ
 
第4章 洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント
          -マスタープラン・実施計画書/報告書・指図記録書・Logbook及びData Integrity-

 はじめに
1. 洗浄バリデーションマスタープラン

 1.1 マスタープラン(Master Plan)とは何か
 1.2 洗浄バリデーションマスタープランの構成
2. 各種標準作業手順書(SOP)作成のポイント
3. 洗浄バリデーション実施計画書と報告書
4. 指図記録書原本(Master Batch Record)作成上のポイント
5. 装置使用記録(Logbook)作成上のポイント
6. 記録とData Integrity

 6.1 Data Integrityの重要性
 6.2 Data Integrity関連Q&A及び査察時の指摘事項
 
第5章 洗浄・洗浄バリデーション実践における13の検討課題
はじめに

【検討事項1】 洗浄バリデーションの準備はいつスタートするのか
1. 製造ラインの機能をどうするか
 1.1 専用製造ラインか,共用製造ラインか
 1.2 高活性物質製造用ラインか
 1.3 内服固形製剤製造ラインか,無菌製剤製造ラインか
2. 治験薬製造ラインか
3. 洗浄・洗浄バリデーションは開発段階からスタート -装置設計とURS-

 3.1 ユーザー要求仕様書(URS)作成上のポイント
 3.2 装置のバリデーションとは何か
 
【検討事項2】 専用設備と共用設備の洗浄バリデーション
1. 専用設備とは何か,その洗浄バリデーションをどうするか
2. 専用設備とすることを検討すべきケース
3. 共用設備における洗浄バリデーションとワーストケース
4. 各種部品や用具の洗浄バリデーション

 4.1 装置の部品
 4.2 用具や容器
 4.3 残留性評価の分析に使用する各種器具
 4.4 作業者への対応
 4.5 製造室の床・壁・天井など
 4.6 洗浄室を通した汚染リスク
 4.7 作業衣を介した汚染リスク
 
【検討事項3】 残留性評価対象とは何か
(1) 薬物(+分解物)
(2) 洗浄剤
(3) 微生物(エンドトキシン)
(4) 添加剤(賦形剤,色素他)
(5) 溶媒(製造や洗浄に使用されたアルコールなど)
 
【検討事項4】 どの洗浄方法を採用するか
1. 定置洗浄(Clean In Place:CIP)
2. マニュアル洗浄(Manual Cleaning)
3. 定置外洗浄(Clean Out of Place:COP)
4. プラセボ洗浄(Placebo Cleaning)
5. 使い捨て機器(Disposable Equipment)
6. 洗浄に使用される水
7. ペニシリン製剤製造ラインの洗浄

 
【検討事項5】洗浄剤利用における課題
1. 洗浄剤とは何か -洗浄剤の基礎知識-
2. 界面活性剤とは何か
3. 洗浄剤メカニズム
4. 規制文書に見る洗浄剤

 4.1 GMP事例集(2013年版)
 4.2 FDAの洗浄バリデーションに関する査察官向けガイド
 4.3 EU-GMPのGuideline Annex 15:Qualification and Validation
 4.4 PIC/S GMPの査察官/製造者向け推奨文書(PI-006-3)
 4.5 Health Canadaの洗浄バリデーションガイドライン
5. 医薬品製造現場で使用される洗剤・洗浄剤の例
6. 洗浄剤の残留限度値

 
【検討事項6】 4つのホールドタイム(Hold Time)とその設定方法
1. Dirty(Equipment)Hold Time:DHT or DEHT
2. Clean(Equipment)Hold Time:CHT or CEHT

3.   Sampling Delay Time:SDT
 
【検討事項7】 残留限度値設定とその計算方法
1. Fourmanらの方法と計算方法
 1.1 Fourmanらの限度値の根拠
 1.2 Fourmanらの限度値の計算式
 1.3 Fourmanらの基準に対する企業の考え方
 1.4 限度値計算上の課題 -接触表面積-
2. 毒性に基づく限度値の設定とその計算方法
 2.1 Fourmanの方法の問題は何か
 2.2 残留限度値の計算に使用される毒性パラメータと計算式
 2.3 PDEの計算例と課題
 2.4 PDEの値から残留限度値を求めるための計算式
 2.5 Bioavailabilityを考慮した残留限度値の計算方法
3. 毒性に基づく限度値とFourmanらの基準に基づく限度値の比較
4. 毒性に基づく設定上の課題
5. 微生物・エンドトキシンの限度値設定

 5.1 微生物の残留限度値
 5.2 エンドトキシンの残留限度値
6. 洗浄剤の残留限度値の計算方法
7. 限度値設定に対するその他の方法

 
【検討事項8】 残留物のサンプリング-サンプリングが洗浄バリデーションのカギ-
1. 残留物のサンプリング
 1.1 スワブ法(Swab method)
 1.2 リンス法(Rinse method)
 1.3 プラセボ法(Placebo method)
 1.4 実生産法(Finish Product method)
 1.5 溶媒法(Solvent method)
2. サンプリング場所の決定
3. 残留物の回収率

 
【検討事項9】 残留物の評価方法(リスクと機器分析)
1. リスクと機器分析
2. TOCを分析法として採用できるか
3. LC-MS(-MS)による残留物の分析
4. IMS(ion mobility spectrometry)による残留物の分析
5. 分析法バリデーション

 
【検討事項10】 残留性評価方法としての目視基準と利用に向けた課題
1. 目視検査の役割
 ①  限度値評価試験としての目視検査(適格性評価が必須)
 ②  洗浄終了時のプロセス確認としての目視検査(日常的な確認)
 ③  専用ライン・キャンペーン生産、非接触部位での残留性確認のための目視検査
2. 規制文書に見る目視検査
3. アンケート調査結果に見る目視検査(Visual Inspection)
4. 目視検査に関するLeBlancの議論
5. 目視検査による限度値確認と目視検査員の適格性評価
6. 目視検査の活用

 
【検討事項11】 キャンペーン生産への対応

【検討事項12】 連続生産における洗浄・洗浄バリデーション

【検討事項13】 再バリデーションとContinued Process Verification

 
第6章 5つの製造現場における洗浄バリデーションの実際
        -原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMO-

はじめに
 はじめに
1. 原薬製造工場における洗浄バリデーション

 1.1 原薬の洗浄バリデーションに関する規制文書
  1.1.1 ICH Q7「原薬GMPに関するガイドライン」
  1.1.2 ICH Q7「原薬GMPガイドラインのQ&A」
  1.1.3 FDA Guidance for Industry Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical Ingredients
  1.1.4 APIC GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS
  1.1.5 APIC GMPs for APIs:“How to do” Document Interpretation of the ICH Q7 Guide
 1.2 原薬製造設備の特長と洗浄バリデーション
 1.3 残留物の確認手順 -評価対象とサンプリング法-
 1.4 ワーストケースとなるAPIとは
 1.5 残留限度値の設定
2. 無菌製剤製造工場における洗浄バリデーション
 2.1 無菌製剤製造ラインにおける微生物管理
 2.2 Steam In Place(SIP)とは
 2.3 無菌製剤製造エリアにおける洗浄バリデーションの例
3. 半固形製剤製造工場における洗浄バリデーション
 (1)処方成分
 (2)微生物汚染
 (3)残留限度値
 (4)半固形製剤のキャンペーン製造における洗浄バリデーション
4. 高活性物質取り扱い製造工場における洗浄バリデーション
 (1)高活性物質の定義と専用設備
 (2)高活性物質取り扱いエリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
 (3)残留限度値の計算
5. CMO(Contract Manufacturing Organization)における洗浄バリデーション
 5.1 CMOにおける製造環境の特長
 5.2 CMOに対する洗浄を含む移管手順
 5.3 CMOにおける洗浄・洗浄バリデーション
 5.4 ワーストケースに対する考え方
 5.5 残留限度値に対する考え方
 5.6 治験薬製造への対応
6. その他の製造設備における洗浄・洗浄バリデーション
7. 参考図書

 
第7章 指摘事例と経験から導くFDA査察「洗浄・洗浄バリデーション」の実態
        -PMDAとFDA当局における相違-

 はじめに
1. 査察の法的根拠とその目的

 1.1 FDA査察の法的根拠と目的
 1.2 FDAにおける査察妨害に関するガイド
 1.3 FDAの査察方法 -システム査察-
 1.4 FDAは洗浄・洗浄バリデーションの何を確認するのか
 1.5 日本における査察の根拠と目的
2. 査察のための事前準備
 2.1 全員参加体制の構築
 2.2 モック査察の実施
 2.3 通訳の手配
 2.4 査察室の確保と資料の準備
 2.5 第一印象が重要
 2.6 チャットシステムの活用
 2.7 各種資料の準備
 2.8 回答者の確保
 2.9 特別扱い
 2.10 余計なことを話すな!余計なことを聞くな!
3. 実際の査察にどう対応するか
 3.1 査察スケジュール事例
 3.2 査察の手順
 3.3 査察中に回答者や関係者が留意すべき事項とその対応
 3.4 査察の問題点
4. 査察で指摘を受けた時の対応
 4.1 毎日のラップアップ(Wrap up)
 4.2 最終日のラップアップ(Wrap up)
 4.3 指摘を受けた場合の対応とEIRの発行
 4.4 Form 483に対する回答の留意点と回答事例
 4.5 PMDAの査察への対応
5. 査察で受けやすい指摘事項
6. 無通告査察とQuality Culture,そして医薬品品質システムへ

 6.1 無通告査察は何か
 6.2 医薬品品質システムとQuality Culture(品質文化)
 

第8章 【実現場からの質問】洗浄バリデーション関連の116のQ&A(+50のQ&A追加)

    ※赤字の【Q】が、追補版での追加Q&Aとなります。
※掲載スペースの関係上質問表記を変更しています。

【1. 洗浄評価対象】

  【Q1】EUのガイダンスには、薬物や製品が直接接触しない非接触部についても検討するよう記載されているが、
      つまりは非接触部位バリデーションの対象にしなければならないのか?
  【Q2】洗濯機の洗浄バリデーションについてはどのように考えたらよいか?
  【Q3】洗浄確認の対象となる「用具」については、スコップ等の直接接触器具との認識で良いか?
            ※例:設備洗浄に使用するスポンジ/タワシ洗浄後水を掃くワイパー等は残留確認を指摘される可能性はあるか?
  【Q4】洗浄バリデーション実施においては、装置1つ1つについても検証が必要なのか?
  【Q5】非無菌製剤での汚染対象物はどのようなものが挙げられるか?
  【Q6】分析に使用するメスシリンダーやフラスコの洗浄に対してもバリデーションは必要か?
      
【Q7】ホースやパッキンの洗浄バリデーションが難しい理由は何でしょうか。
      【Q8】バイオフィルム形成が懸念される場合,洗浄においてどのような対応が必要か?
      【Q9】洗浄用のスポンジ,ブラシの管理方法は乾燥させればよいのか? 洗浄が必要か?
      【Q10】他工程で洗浄バリデーションされているパーツであれば,他の工程で初めて洗浄することになっても,
                 改めて洗浄バリデーションは不要か? (例えばパッキンや,ステンレス配管,ホースなど)
     【Q11】機器導入した時にどのタイミングで洗浄を行うべきか?
     【Q12】機器導入の時,どれが対象になるのかわかる指針がほしい。
     【Q13】現在,バイオ医薬品製造ラインにおいて,活性成分を不活化するためにアルカリ洗浄を実施している。
                 この際に分解物が発生するが,この分解物についても評価が必要と考えるべきか?



【2. 洗浄方法・清掃】

  【Q14】GMP事例集では設定根拠へ考慮すべき要素として「当該洗浄方法の除去の困難さ」も挙げられているが、
                 具体的にどのようなことを指しているのか?
  【Q15】使用する装置CIPやWIPの機能を設定すべきか?
  【Q16】手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか?(例:こすり洗いの強さなど)
  【Q17】​手洗浄での洗浄バリデーションにおいて、どこまでの条件(水の量、すすぎ回数、洗剤の量など)を設定する必要があるか?
  【Q18】製造室、廊下、保管室を清掃する場合の留意点を知りたい.
  【Q19】洗浄手順標準化されるべきか?その場合の具体的例も知りたい.
      
【Q20】スクリーンなどの洗浄及び洗浄確認が難しいパーツの洗浄方法についてどう考えたらよいか?

【3. ホールドタイム(CHT/DHT)】

  【Q21】CHT,DHTはValidationとして実施する必要があるか?明記されたGLはあるのか.
  【Q22】CHT,DHTを確実に設定しなければならない設備それほど必要のない設備基準を知りたい.
  【Q23】CHT設定においても3回の連続したデータが必要となるのか?
  【Q24】CHTにおける評価項目事例にはどういったものがあるか?
  【Q25】CHTに関して,最終的に溶媒で置換するものは微生物による汚染リスクはないと考え以下運用をしたが、妥当であるか?
  【Q26】CHT の設定においては,テストピースでの検証が認められたとの事例を聞いたことがあるが,
                 DHT の設定においても実機での検証が難しい場合,テストピースでの検証は同様に有効であるか?

      【Q27】DHT,CHT設定の際の参考として、具体的な日数等他社の動向が知りたい.(数日? or 数箇月?)
  【Q28】DHTにキャンペーン期間も考慮する場合管理戦略をどのように考えたらよいか?
  【Q29】SDT(SamplingDelayTime)・SHT(SampleHoldingTime)の管理について実際のところを知りたい.
            (時間に影響を受ける物質を指標成分とする時のみ評価すべきか、どの物質であっても評価する必要があるのか等)
  【Q30】ある査察において、CHTの設定はせいぜい4~5日と言われたとの話を聞いた.
              長くて2~3週間程を設定できればと考えていたが多すぎるか?
  【Q31】オートクレーブ滅菌する前にWFI洗浄した器具のCHTの設定を検討している.
              設定のため器具保管後の清浄性を調査しようと思うが,どのような評価項目を設定すればよいか?
              現状は,目視・エンドトキシンは必要、TOC・生菌数(滅菌するため)・導電率は実施しないことを考えている.
              評価の考え方や,選定方法についてアドバイスが欲しい.
  【Q32】CHTの検証については、菌の評価及びTOC等の評価で問題ないか?
  【Q33】DHTの評価項目は何になるか?
  【Q34】もしCHTを逸脱(オーバー)してしまった場合、どのような対応が必要になるか.
  【Q35】衛生管理下にない状態でもCHTを設定する必要はあるか?またその場合の方法・手順についても知りたい.
  【Q36】生産休止中のCHTは必要か?リスクがあるのは生産中のみの場合、生産中だけを評価するのではだめなのか?
  【Q37】製造終了当日に洗浄することを規定する場合であっても,時間単位でDHTを規定するべきか?
  【Q38】洗浄有効期間の起点について他社の動向が知りたい(CHT:洗浄開始日or洗浄完了日,DHT:製造開始日or製造終了日)
  【Q39】多品目製造の治験原薬設備において,CHT及びDHTを設定しようと考えている.条件設定に向けた考え方を知りたい.
            <CHTの設定:2ヶ月のデータを元に1ヶ月に設定したい(前提:衛生管理下)>
              ①サンプリングポイントの設定場所,設定する際の指標となる考え方/根拠を知りたい
  【Q40】②製造施設内において,衛生環境でモニタリングすべき項目はあるか?
            (例:CHT測定期間(2箇月間)の前後において,部屋内の塵埃,菌数を確認する必要性など)
  【Q41】③非無菌原薬の製造において、CHTの管理対象は何を設ければよいか?(例:菌,塵埃,その他)判定基準の考え方は?
  【Q42】複数な化学構造の変換工程がある原薬の製造工程において,弊社洗浄方法を3工程の製造を例に示す.……(中略)……
              治験原薬は一度きりの製造の可能性があり上記の対応が実質困難で、DHTを設定しない工程も含む方向で考えている.
              ①工程3からフル洗浄間でDHTを設定しようと考えているが,査察等で指摘を受ける可能性はあるか?
  【Q43】②工程終了から簡易洗浄までのDHT設定回避のための妥当理由があれば知りたい.
  【Q44】③遠心機のような「非」封じ込め設備・装置の場合も必要であるか?
       湿結晶が乾燥してしまうと施設内に曝露してしまうため,即時清掃が好ましいと考えている.
  【Q45】④治験薬は1度しか製造しない可能性があり,洗浄ベリフィケーションを実施しているが、DHT設定は必要となるか?
  【Q46】定期的洗浄有効性確認の実施要否判断に、「期間」ではなく「モニタリング結果」により判断するという事例はあるか?
 
             またその場合のモニタリング項目を知りたい.
  【Q47】定期的洗浄有効性確認を行う推奨期間はあるか?
  【Q48】某国の査察で、テストピース検証による設定を認められなかった事例を聞いたことがある.このような事例は一般的か?

      【Q49】「CHT を支持する合理的な正当化ができるなら評価を1回にすることも可能」な場合の例として
                  “製造現場(部屋)が清浄に管理されている場合”ということは可能か?
      【Q50】CHT を設定する際に,1か月やそれ以上の長い期間をとりたい場合,全ての部品を1か月間以上放置
                  というのは生産計画上無理であるため,ワーストケースとなる部品を選定し,その部品だけ放置し
                   CHT の検証をできるだけ長くとる検証を行いたい。ワーストケースとなる部品を選定するためには
                  どのようなリスクアセスメントを行えばよいか?
      【Q51】装置A(製品aのみ製造している専用ライン)と装置B(製品bのみ製造している専用ライン)があり,
                  装置A とB の洗浄方法が全く同じで,機械のサイズもほぼ同じ場合,装置A で3ロットのCHT を設定し,
                 その結果をそのまま装置B にも適用しても問題ないか?
                 それとも,CHT の設定は製品毎に行わなければならないか?
      【Q52】プレフィルドシリンジ注射製剤(有効成分と懸濁液用成分が配合されている)の懸濁用液成分に対する
                  DHT 設定のために洗浄バリデーションは必要か?


【4. 残留限度値・PDE値】

  【Q53】毒性データに基づく残留許容値の不確実係数: F1,F3と同様F4も動物実験データから係数を設定すればよいのか?
  【Q54】当社では、不確実係数のF1~F5に関しインタビューフォーム等から情報を収集しPDEを算出しているが、
      バルサルタン錠のインタビューフォームでは、ラットによる反復投与毒性試験の結果が掲載され、
      生殖能試験で毒性が認められなかったが、妊婦への投与の項で胎児に毒性が発現したと記載があった.
      この場合、F4は、妊婦(人)の結果を使用したほうがよいか?
  【Q55】■2019年3月に発表されたドーピング禁止物質の混入について■
      1)某社は事前に毒性評価を実施していたのか?またドーピング指定薬物にも許容限度値のような設定値はあるのか?
  【Q56】2)毒性閾値、洗浄基準値をクリアしても問題となったのはドーピング指定薬物だからか?
  【Q57】4つの基準の中の最も厳しい値を採用した場合、当局からその根拠を求められたことはあるか?
  【Q58】ASTM3106-F3218に記載あるように、毒性学的評価をメインに設定するべきか?
      or  従来の評価項目(10ppm、0.1%など)に追加すべきか?
  【Q59】CMOのため、製販からPDE値を提供されないケースが多い。
      長期収載品等でインタビューフォームに毒性試験の情報が十分に掲載されずPDE値が得られない場合であっても、
      カテゴリー4以上のものについては昨今のPDEを用いた基準値設定を行うべきであるか?
  【Q60】PDEからの残留許容値の設定について、原薬Aの毒性試験の情報がLOAELしか得られていない場合、
      算出式のF=5でLOAELをNOELに補正する係数との理解で良いか?
      NOELを用いることが出来れば、このPDEを用いた許容基準値は有用となるか?
  【Q61】PDEから残留基準値を設定する際、毒性データが十分でない場合のPDE設定に関して教えてほしい.
  【Q62】PDE値から1swab当たりの許容残留限度値(μg/swab)へ変換する方法を知りたい.
  【Q63】一般に、毒性評価のPDE値(公的な値)どこから入手できるか?
  【Q64】PDEを算出する場合のデータ不足時等の追加係数どのガイドラインを参考に判断すればよいか?
  【Q65】毒性情報がLD50のみの場合、どのように許容値を算出すればよいか?
  【Q66】仮にPDEを採用して安全係数をかける場合、その安全係数についても根拠が求められるのか?
     (※例:ICHQ3D(元素不純物)のガイドラインからPDEの30%を採用する等。
      この場合、そもそも洗浄に関するガイドラインからの引用ではないため、リリー基準を採用する方がより一般的なのか?)
  【Q67】共用設備を複数使用する場合、総面積を算出するとのことだった。つまり前製品で設備A→設備Bを使用、
      後製品で設備A→設備B→設備C→設備Dを使用する際、A+B+C+Dの総面積がワーストケースとなるが、
      前製品でC,Dを使用しないことが確定されていれば、A+Bを総面積として問題ないか?
  【Q68】現状設定している洗浄方法では限度値をクリアできない場合の対処法について知りたい.
      例えば、残留許容限度値は,同一ラインでの製造品目が増えること等で徐々に低下していくが,
      過去実施したCVの結果を下回ってしまった場合の対処はどうすれば良いか.
  【Q69】限度値の計算に使用している共用設備の表面積について:
      薬液の調製を同一設備の前製品と後製品で異なるバッチサイズ(液量)で使用している場合、共用面積は少ない液量となるのか?
      ※例えば調製タンクの表面積が15,000cm2、前製品製造時のタンク接触面積が10,000cm2、
      後製品製造時のタンク接触面積が1,000cm2の場合、共用面積は1,000cm2としてもよいのか?
  【Q70】個々の品目のPDE設定に関して、毒性学者による設定が難しい場合、算出に用いた根拠の資料等を残すことで対応は可能か?
  【Q71】算出した残留限度値が分析による検出限界以下となってしまった場合、どのような方法で残留量を確認するとよいか?
  【Q72】残留限度値の設定について、従来の3つの基準と毒性に基づく算出にて計4つを限度値候補として評価し、
      うち最も厳しい基準を採用すればよいとの考え方がある.
      つまり一度でも毒性評価を実施しておけば、厳しくする際の基準設定の根拠は当局からあまり求められないとの理解で良いか?
  【Q73】治験薬について、LD50の情報等が特に無い場合、シングルユースシステムでの製造を第一優先にした方が良いのか?
  【Q74】治験薬製造をする際の代表的な残留許容基準値の設定方法について知りたい.
     (情報が十分になくとも、毒性情報のLD50が得られる場合にはPDE値を無理やり算出し、
      目視限度基準と比較してワースト値を求め、残留許容基準値として採用する?)
  【Q75】接触総表面が大きくなり、検出限界以下の限度値となることが実際にある.この場合,どのように対応すべきか.
  【Q76】洗浄剤のPDE値はどこから入手できるか?もし入手できない場合はどのようにすべきか?
  【Q77】洗浄毎にサンプリングを行い残留限度値を評価する場合にもバリデーションは必要か?
  【Q78】非接触部分の残留評価を行う場合、許容値の設定(飛散性の評価基準、洗浄後の評価基準)はどのように設定するべきか?
  【Q79】微生物の限度値として、何を参照すればよいのか?
  【Q80】基本、表面積は総面積から許容値算出しているが、外用剤については経皮から吸収されることから設備毎に算出している.
      さらに具体的な最小投与量が設定できないため、当該設備使用時の製剤の0.1%許容値として設定している.
                 この考え方は問題はないか?

       【Q81】PDE などのデータがない場合,3極で受け入れられる毒性データはあるか?
       【Q82】限度基準について,10 ppm 基準,0.1%基準を設けてどちらか低いワーストの値を採用していたが,
                   現在,PDE(得られないものあり)を含めて,3種類のワーストで評価を行っている。
                   PDE だけでは相当量の残留が許容される場合があるということだが,10 ppm 基準と0.1%基準を合わせて
                   3 種類のワーストというと,ワーストをとりすぎではないかと思う時がある。
       【Q83】残留限度値の評価とは,複数設備や複数工程をまたいで,製造ライン全体を通った製品への影響の評価
                  という理解でよいか? 具体的な計算方法なども知りたい。EU のGMP には,以下のような記載があること
                 は理解している。
       【Q84】MACO 計算時の分母に「次製品の一日最大投与量」が必要になるかと思う。
                  この「次製品の一日最大投与量」の情報が得られない場合,毒性の値にデフォルト値を採用した場合に
                  おいてもMACO の算出が難しいと思われるため,次製品の一日最大投与量の値が得られない場合について,
                  そのデフォルト値があるかなど教えてほしい。
       【Q85】懸濁用成分に対して洗浄バリデーションを実施する場合,毒性データがが得られていないことから
                   従来の考え方に基づいた限度値(0.1%基準,10 ppm 基準又は目視基準)の設定で問題ないか?
       【Q86】原薬の製造ラインにおける残留限度値の計算において,次製品が原薬ではなく中間体の場合,
                   次製品の一日最大投与量が不明となる。そのため中間体から誘導される原薬のものを用いてもよいか?

 

【5.  残留物評価・サンプリング】

  【Q87】TOCまたはTCは、洗浄の有効性を評価する際に交叉汚染物質を検出するために許容される試験法であるか?
  【Q88】カプセル充填機内の残留物のチェック方法→スワブ式、リンス法、目視、もしくは別の方法で行っているのか?
  【Q89】スワブ由来のコンタミに関して、現在酸化チタンを洗浄指標として検討している.
              拭き取ったスワブを酸分解し、ICP-AESで測定する方法を考えているが、
      スワブ自体に微量のチタンが含まれているためブランクでもピークが出てしまう.
              この場合、酸化チタンは、洗浄指標として適切ではないと考えるべきであるか.
  【Q90】リンス法における添回収実験におけるワーストケースをどのように考えたらよいか?
  【Q91】リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定し、それが規定値になるまで行っている.
           (例:4回で適合したなら4回、5回目で適合したなら5回でよしとする)
             実際、これは受け入れられる考え方であるか?
  【Q92】監査において、製剤の有効成分に加えてTOC測定を求められることが度々見受けられる.
      TOCで賦形剤などの残留確認をすることが求められるか?
  【Q93】洗浄バリデーション実施時のスワブポイント外で不適になった場合の考え方について教えて欲しい.
  【Q94】微生物の測定のサンプリング法について教えて欲しい

      【Q95】治験薬の1次包装で洗浄バリデーションが必要だが,分析試験を含め対応が難しい。
                 洗浄のベリフィケーションとしてどのようなことをすればよいか? TOC による残留有機体の測定も必要か?
      【Q96】「微生物とエンドトキシンの汚染によるリスクが,洗浄バリデーションプロトコールを作成する際に
                 検討されなければならない。」とあるが,エンドトキシンのスワブ法の例があれば教えてほしい。
      【Q97】洗浄バリデーションのサンプリングに関する教育訓練などは,QC がサンプリング者に対して実施するのが
                  望ましいと聞いたが, スワブ法などのサンプリング技術はQC が把握しているのが一般的であるためという
                  理解で合っているか?
      【Q98】工程をリンス法にて評価せざるを得ない際に,評価する方法としては,定量法に加え,水質試験
                  (TOC・導電率・pH・エンドトキシンなど)について実施するのは1つの方法として有効か?
      【Q99】他社から洗浄バリデーションの評価方法について確認を受けた事例だが,「TOC の残留炭素量から
                  算出した製品残留量について統計処理を行い,t 分布(危険率5%)における母集団平均の推定区間
                  上限値が,設定した許容限度値以下である時適合とする」という判定方法は正しいか?と確認を受けた。
                   洗浄バリデーションにおいて,判定に当たり統計処理を実施した方がよいか?
      【Q100】以下のコンセプトは妥当か?
                     API はカプセル成形後はカプセルに内包されるため,機器に接触することがなくなる。このため,API を
                     含む内容液接触部を洗浄評価対象とし,カプセル成形後の機器は対象外としている。なお,カプセル
                    成形後にも稀に内容物がカプセルから漏出することがあるが,その量は少ないので,拭き取り清掃後に
                    目視確認をして次製品に使用可能としている。
       【Q101】金網でできたパーツについて,表面積の算出方法や適切なサンプリング方法はどのような方法か?
       【Q102】油脂成分を扱った設備について,TOC での評価は可能か?
       【Q103】洗剤・色素などの毒性情報,分析方法がないものについて,どういう評価をすることが適切か?
                    導電率測定で評価しようと考えたが,検量線は引けるものの,検体では夾雑物の影響で導電率での
                    定量が難しい。
      【Q104】洗剤の残留確認,発泡による確認での評価は可能か?
      【Q105】残留物の評価法として,酸性,アルカリ性の洗剤について,pH確認での評価は可能か?


【6.  回収率】

  【Q106】スワブ法の補正率どのように設定しているか,他社の動向を知りたい.(何人で検証?,n数?等)
  【Q107】スワブ法での回収率が悪い場合、補正係数をかけることをどの程度許容されるか?
  【Q108】スワブ法における回収率の確認において、必ずn3が必要なのか?70%程度以上の回収率であれば、n1でも問題ないか?
      またn3が必要であった場合、どの程度のその相対標準偏差が必要なのか?
  【Q109】スワブ試験のSUSの回収率の検証にて、十基の材質はSUS304、SUS316など、いくつかの種類がある。
      回収率を検証する際に、それぞれの材質で回収率を検証することが必要か?
  【Q110】当社で用いる製造設備の材質は数十種類存在し、各製剤にて


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