株式会社イーコンプライアンス

　スラリー中の微粒子の分散・凝集状態とその安定性はスラリーとその最終製品の特性・品質に大きく影響することから、適切に制御されることが望まれます。そのため、調製条件や製造工程は経験や勘に頼った判断ではなく定量的な評価に基づいて構築されることが重要です。
　本書ではスラリー中の微粒子の挙動および微粒子の分散性を決定付ける重要な因子である粒子表面・溶媒界面特性を評価する多様な測定手法を解説します。
　さまざまな手法を掲載していますので、横断的な知識の習得、各手法の測定手順、手法の選択とそれらの組み合わせ検討といった技術情報を得て頂くことができます。スラリーの開発・製造プロセスにお役立て頂ければ幸いです。

-----解説ポイント-----
　・「分散性」と「分散安定性」はどう違う
　・目的のスラリーを得るためになんの因子を評価するか、そしてそのためにはどのような方法で評価すべきか
　・正確なデータを得るために気を付けなければならないサンプルの調製方法や測定手順とは
　・得られたデータからなにがわかるか、どのように解釈すればよいか
　・濃厚系やナノ粒子分散系スラリーを評価する際の留意点とは
　・希釈せずにそのままの濃度で評価する方法とは
　・粒子の沈降・分散安定性を短時間で評価する方法とは
　・粘度と粘弾性はどう違い、分散・凝集状態をどのように評価しているのか
　・粒子の表面特性にはどのような種類があるのか、溶媒に対する分散性に影響する因子とは　などなど

プロトコール/文書関連/オペレーション/統計解析/検査機器の取扱い・管理/治験薬の保管/安全性情報など
各担当者が知っておくべき指摘リスクと指摘を受けないための予防対策とは・・・

60個以上の指摘事例を掲載！！
PMDAとFDA、EMAの3カ国では査察の指摘内容はどこまで同じで、どこから違うのか、、、
3極の査察に対応するためのGCP対応の決定版です！

また、医療機関へのPMDAと海外当局査察との違いとは、FDA査察、EMA査察をうけた理由とは、
当日、必要な機材は、会議室レイアウトは、回答する人は。。。など、印象を悪くしない査察官対応方法も掲載！

＜塗布欠陥対策の失敗は、“欠陥メカニズム”の理解が“うやむやなまま”対処してしまうこと！＞

４０年間、塗布の研究と実務に従事した著者が、豊富な図表と分かりやすい式で欠陥の対処・抜本対策を解説！
欠陥対策では、理論とその検証から導き出された「欠陥の発生メカニズム・原因」を考察、それに基づく対策法を解説！
本書を読んで、欠陥への不明瞭な対策への改善、薬品の添加等を行うといった対症療法的な手段から抜け出しましょう！

＜掲載している欠陥メカニズムの例＞
　「リビング」・・・その発生時には何が起こっている？どのような因子が発生要因となっているのか？

　「空気同伴」・・・生産性向上の大敵！同伴空気膜はどういうときに支持体と塗布液膜の間に入り込む？
　　　　　　　　　　理論とその検証から明らかにされたメカニズムの全体像と対策法

　「レべリング」・・塗布膜の表面張力、粘度、膜厚の各因子がどのように影響するか？防止策のアイデア例と考え方

　「段ムラ」・・・・いくつかの主な発生因子と、それぞれの因子と段ムラとの関係を知るための解析方法とは？
　　　　　　　　　　多層のスライド塗布で起こる段ムラ、例えば二層膜では上層と下層の粘度がどのように影響するのか？

　「スジ状欠陥」・・偶発的に発生した単発のスジ状欠陥。要因／原因箇所／欠陥の特徴の３つを整理して解決策を探る！

　「ハジキ」・・・・商品価値を損なうやっかいなハジキ！発生してしまう条件を数値解析から導き出す！

＜PMDA, FDA, PIC/S （EMA） から指摘を受けないためのラボ管理重要項目＞

・FDA査察でWarning letterに繋がりやすいとされるデータインテグリティ（データの完全性）の確保

・PMDAとFDA、EMA（PIC/S）の電子生データの捉え方・要求する管理方法の違い

・電子記録/電子署名/監査証跡など、電子化における問題点対応

・エクセル・スプレッドシートの正しいバリデーション事例

・電子化に伴うCSVの工数増加を無くすための方策

・ラボノートの電子化を導入したい方

・3極査察に対応するCSV,　21 CFR Part11, ER/ES対応

・ラボの逸脱・OOS発生について作業者の意識を変えたい方、再教育をしたい方

・OOS発生の要因の影響度におけるクオリティマネジメント/リスクマネジメント的視点の導入

・データの信頼性・正確性のためのQC/QA.ミスを減らすコツ、効率化事例

・機器/システムをきちんとキャリブレーション、バリデーションしたい方

2010年問題も終了し，各社の医薬品のライフサイクル延長戦略が見えてきた。先発メーカーによるライフサイクルマネジメント（LCM）を意識した賢い戦略事例があり，逆に後発メーカーによる先発メーカーの延長戦略網の不備を巧みに突いた事例も見られる。後発品が参入した場合には，先発メーカーは，特許権による差し止め，特許侵害訴訟等で争うことで後発品の販売を中止に追い込み，かつ損害賠償を得るという展開を目指す。
一方で，後発品メーカーは，特許を無効にして，自社の後発品が市場から撤退する事態を避けようとする。お互いに知力を尽くした攻防は，戦国時代の知略・戦略を思い起こさせ，小説や映画の世界をも凌ぐストーリー展開を見せる。社運をかけた戦い，まさに死闘といってよい。その中で特許明細書に記載した，たった1つの言葉の不備が巨額の損失につながり，研究者の素晴らしい研究自体が一瞬にして徒労に帰す事例も出てきた。研究者にとっては，信じがたい判決も現実のものとなっている。これらは，零細企業で起こったできごとではなく，大手製薬会社の研究所でのできごとである。なぜこんなことが起こってしまうのか。理由は意外に単純で明確である。自分の研究が「いかに活かされるか，実際に役に立つか」について最後まで責任を持つこと，この単純なことが意外にできていないからである。そして，それは何も対応しないと必ず再発することになる。研究者にとって決して他人事とは言い切れず，むしろ他山の石としたいものである。
LCM を解説した刊行物はあるが，医薬品に特化し，かつ現場の研究者，製品開発，事業開発に携わる方々にとって，実践的でわかりやすい刊行物は少ないという現状がある。医薬品のマーケティング部門，特許担当者はもちろん，研究部門や開発部門の方からは，LCM 戦略をわかりやすく，実際の事例を踏まえて詳しく知りたいという要望も強い。また，当然知っておかなければならないLCM 戦略もある。
本書では，「医薬品ライフサイクル戦略」として，先発メーカーから見た強固なLCM 戦略はもちろん，ジェネリックメーカーから見たLCM 延長戦略の穴や，先発メーカーが気づかないジェネリックメーカーの智慧・知財洞察力についても記載する。また，創薬研究のパラダイムシフトを踏まえて，研究部門や開発部門の方にも基本的なことから解説を加え，さらに実戦で起こった判例を踏まえて，次なる策を考えていただけるように努めた。本書を参考にして，製品開発，事業開発，ライセンス部門でLCM 戦略を練っておられる方はもちろん，特に，製剤・薬物動態・分析・薬理等の研究者が「主役」となってLCM を提案するアイデアやヒントをつかんでいただければ幸いである。

＜こんなことがわかる＞

*グローバルPV規制に対応したRMPを策定・実施するために、日本企業は何をすべきか*
・日本の安全管理責任者との違いは？欧州特有の要求であるEU QPPV をどう位置づける？
・EU-GVPにあって国内にはない・・・安全性検討事項の差異と対応法
・海外委託先との医薬品安全性監視契約の締結と業務委託の留意点は？
・グローバルPV規制に対応するために安全性監視業務担当各部署の役割と取り組み
・欧州QPPVからの要求対応は？安全性情報の提供/報告は自社内で誰がどうすべき？
・共同開発品におけるRMPの策定・提出方法は？
・そもそもPBRERはPSURの変形？新規の取り組みが必要？
・RMP策定をふまえて、DSURを具体的どう作成すべき？

＜本文抜粋＞

･･･欧州の医薬品安全性監視規制を満足する組織を構築するに当たり，欧州特有の要求であるEU QPPV の位置付けも問題となる。Module I に次の記載があるため，単なるローカルの安全性のヘッドという位置付けにすることはできない。･･･上記よりわかることは，QPPV には，医薬品安全性監視システムや品質システムが機能していることを監督することが要求されていることである。(第3章抜粋)

･･･EU のRMP においては，Safety Specification とは，検討すべき事項というよりは，これまでに判明している事実の纏め，即ち「特性」に近いSpecification である。即ち日本のリスク管理計画書では，安全性検討事項とはすでにリスクとして認識されたものとしていることに注意が必要である(第4章抜粋)

･･･米国のREMS はEU-RMP 及びJ-RMP の追加のリスク最小化策に該当するもので，通常の対策では不十分と考えられるリスクに限定して，そのリスクを低減する最適のツール，実施システムを含めて詳細な活動計画を策定するとともに，少なくとも18ヶ月以内，3年以内にリスク低減策の達成度を分析してREMS 報告をFDA に提出する必要がある(第1章抜粋)

ポリマー粒子の製造には重合反応のメカニズムと反応速度の理解が基本となります。ポリマー粒子径の制御には分散安定剤の選択が重要で、ポリビニルアルコールの種類や固体微粉末の特性が結果に大きく影響します。

重合開始剤は目標とするポリマーの物性から逆算して選定することが必要です。特に有機過酸化物の選択と処方量の設定は、重合時間の最適化や残存モノマーの低減に直結します。

攪拌・重合反応操作・装置の最適化によってモノマー液滴径からポリマー粒子径を制御できます。液滴の合一・分裂挙動の理解や、攪拌翼の位置・形状・枚数、ドラフトチューブ、邪魔板の最適な設置方法の検討が重要です。攪拌速度の変化による液滴径制御や粒径均一化も効果的な手法です。

ラボから生産スケールへの移行では、攪拌軸周りの分散相の浮上・滞留トラブルや乳化重合ポリマー微粒子の副生防止、スケールの付着防止などの対策が必要です。スケールアップ時の攪拌装置や反応器の条件設定、伝熱容量の確保も重要な課題となります。

研究開発分野では、複合粒子やマイクロカプセル粒子の調製技術が進化しています。固体微粉末を活用した無機/有機複合微粒子や多彩なマイクロカプセル材料の開発が進んでいます。水分散系では、コアシェル・海島・多層・ラズベリー状など、様々な形状の粒子調製技術が確立されており、それぞれの用途に応じた応用が可能です。

〈趣旨〉
【ICH-GCPに対応したGCP文書の信頼性確保・保証とGCP適合性調査対応】
・難しいと言われるALCOA対応について、分かりやすく解説します。
・原資料のQCとオーバークオリティの問題点
・付箋ってどうなの？
・手の甲へのメモはどうするの？
・カルテシールってどうなの？
・Note to File/ワークシートにはどこまで残せばいいの？
・Word やExcelへ記録したデータはどうするの？
・電子カルテを使用している時のALCOAは？
・破棄してしまったメモは？
・感熱紙等、長期の保管に耐えないものはどう対応する？
・Risk based monitoring(On/Off-site monitoring)の活用時に留意点
・適合性調査からみる臨床試験で必要となるのCAPA対応

本書は固体粒子の分散安定化という広範な技術テーマに焦点を当てています。この課題は多くの分野に共通する技術者・研究者の悩みどころとなっています。

本書の特徴は、実際の現場で直面する問題に即した形で現象理解と解決策を提示している点です。使用する粒子の種類、添加する材料、加工プロセス、使用環境などの要素を考慮しながら、豊富な図表と共に分散剤や表面調整剤の化学構造を示し、その設計思想と特徴を明らかにしています。

また、単なる分散安定化の説明に留まらず、添加した配合物が物性面や作業性面にどのような影響を与えるか、添加剤選択の基準について解説しています。これには分散剤構造の理解が不可欠であり、具体的な事例を通じて問題解決へのアプローチを示しています。特筆すべきは、掲載データのほとんどがオリジナルであることです。

さらに本書では、分散剤以外の添加剤技術、評価方法、新しい分散剤についても触れています。スラリーやペースト・インキなど塗布段階での問題も多いため、分散体を作った後の塗布性も重要です。素材に十分濡れずはじいたり、泡が残って不均一な塗布膜になると適切な評価ができません。そこで濡れ剤・消泡剤やレオロジーコントロール剤など、スラリー設計に不可欠な添加剤についても解説しています。

本書は分散実験を行う研究者・配合設計者、あるいは分散剤の構造と役割の理解、選定方法を模索している方々を対象としています。理論的説明よりも現象の理解と分散不具合の解決に向けた実践的なアプローチを重視し、分散剤を中心に解決の糸口を提示しています。また分散体本来の特性を引き出すための塗布性向上技術にも触れており、様々な事例を通じて分散配合の考え方を深めることを目指しています。

（2013年 若原 章博 著）

医薬品開発において、非臨床試験から臨床試験への移行は重要な段階です。特に初回ヒト投与（FIH）試験と有効性確認（POC）試験に向けた準備には多くの留意点があります。

FIH試験では、非臨床試験データに基づいた適切な初回投与量の設定が不可欠です。NOAEL（無毒性量）、NOEL（無影響量）、MABEL（最小生物学的効果量）などの指標が重要であり、医薬品のタイプ（低分子、バイオ、抗悪性腫瘍薬など）によって設定方法が異なります。ICH M3(R2)ガイダンスに示された早期探索的臨床試験は、候補化合物の特性を早期に評価し、開発の継続可否を迅速に判断するための有効なツールとなっています。

POC試験に向けては、臨床各相での有効性・安全性確保のため、非臨床段階で適切なデータを取得することが重要です。薬効・安全性を高精度に予測できる動物モデルの構築やバイオマーカーの活用も検討すべき課題です。また、試験プロセス全体の信頼性確保も不可欠です。

申請資料作成においては、GLP非適用試験の取り扱いや外部委託試験の信頼性確認、CTDモジュール2での適切な記載が求められます。グローバル申請を見据えた場合は、非臨床試験の実施時期や民族差（遺伝的要因を含む）への配慮も重要です。FIH試験やPOC試験をどの地域で実施するかによって、国内での関わり方が異なってきます。

これらのポイントを適切に考慮することで、効率的かつ成功確率の高い医薬品開発が可能になります。