株式会社イーコンプライアンス

近年、新有効成分含有医薬品の開発においてバイオテクノロジー応用医薬品（バイオ医薬品）の割合が増加しています。バイオ医薬品の上市数が増えるにつれて、品質、有効性、安全性に関する知見も蓄積されてきました。ICH Q8～11のガイドライン発出後、バイオ医薬品開発においても、これらの知見とリスクマネジメントプロセスを取り入れた開発・管理体制の整備が進んでいます。

バイオ医薬品のCMC申請・CTD作成にあたっては、ICH Q8～11の考え方を基本としながら、バイオ医薬品特有の事項を考慮する必要があります。ICH Q11は治験概要書など臨床開発段階の原薬には適用されず、承認後の変更についても取り扱っていないとされていますが、CTD作成において実施されるリスクアセスメントの結果は、いずれの開発ステージにおいても考え方の基本となります。

バイオ医薬品は探索研究から始まり、CMC・臨床・非臨床分野での開発、当局への治験申請・承認、実製造技術の開発を経て、市販承認のための申請資料が当局に提出され、承認後に市販されます。市販後も製造方法や製造所、分析法などの変更が行われることがあり、その都度申請と承認が必要となります。各国の薬制が異なるため、製造業者は各国の薬制に従って開発を行い、承認を得なければなりません。

バイオ医薬品のCMC申請資料の様式は、他の医薬品と同様にICHガイドライン（ICH M4Q）に基づき、国際共通化の文書構造であるCTD様式／eCTD様式で作成することになっています。品質に関するCTDは、モジュール2（品質に関する概括資料）およびモジュール3（品質に関する文書）から構成されています。

この書籍は、治験のグローバル化によって最も影響を受けているモニタリング部門、特にモニターの業務に焦点を当てています。現状では治験依頼者によってモニタリングの方針が異なり、モニターの役割や責務にばらつきがあることで、実施医療機関の関係者に混乱が生じています。

本書籍の目的は、国際共同治験に従事するモニターが業務の根拠や背景を理解し、ストレスなく業務を遂行できるよう支援することです。

構成としては、GCPに規定された基本用語の解説から始まり、モニタリング活動を4つに分類して具体的な業務や記録類について、日本のGCP省令とICH-GCPの両方の視点から解説しています。さらに、FDAやEMAなど海外規制当局の査察における重要ポイントも含まれています。

モニタリング業務は国や治験依頼者によって異なることがありますが、世界標準となるのはICH-GCPに基づく規制要件であり、この基準を理解することが重要であると本書籍は示しています。

＜「【第2部】データインテグリティの基本的事項・留意点」より抜粋＞
......各国から相次いでデータインテグリティに関するガイダンスが発行され、一時はパニックのような状況であったが、ここにきてガイダンスの発行も一段落している。しかし、FDAから国内製薬企業に対して警告文書が相次いで発行されるなど、決して油断はできない。データインテグリティに対する対応はこれからである。各国のガイドラインを鳥瞰し、どの要件が自社にとって重要か、不足している取り組みは何かを評価するところから始めなければならない。これらの取組みは各ガイダンスの要件、AMGENやNOVARTISの取組み、あるいはFDAの警告文書などを参考に取組みを進めることが可能である。
WHOの査察官が“データインテグリティは信頼である”と述べている。規制当局と製薬企業との信頼、企業と社員との信頼、経営者と従業員との信頼、従業員同士の信頼、そして患者と企業との信頼。これらの全てがデータインテグリティへの取組みにつながっていく。「クオリティカルチャ」も同じである。
　データインテグリティガイダンスで求められている要件への対応は確かに必要である。しかしながら、データインテグリティの取組みはそこだけではない。お互いの信頼感を高め、企業のクオリティカルチャを醸成していく、その帰結としてデータインテグリティに取り組む優れた企業文化が出来ると考えている。
　データインテグリティに関する取組みは今始まったばかりである。焦らずに、しかし、スピード感をもって取り組みを進めて頂きたい。本書が多少なりともそれらの実現にお役にたてれば幸いである。

本資料は医薬品開発における非GLP試験の信頼性確保に関する包括的なガイドです。GLP（Good Laboratory Practice）に完全準拠していない試験においても、適切な信頼性基準を確立することの重要性を説明しています。

薬物動態と安全性の専門家の視点から、非GLP試験の計画から報告までの各段階における信頼性確保のアプローチを解説しています。特に重要な点として、リスクベースドアプローチの導入、生データと記録書の適切な取扱い、分析法と機器のバリデーション、そしてデータインテグリティの確保が挙げられています。

資料は以下の主要テーマを網羅しています：
- 薬物動態・安全性担当者からみた信頼性基準と実施の考え方
- 非GLP安全性試験の計画書・記録・報告書作成と点検方法
- リスクベースドアプローチによる信頼性保証
- 生データ・記録書の取扱いと逸脱防止対策
- 分析法バリデーションの効率的実施
- 分析機器のバリデーション手法
- 非臨床から臨床段階での効率的実施事例
- in vitro試験の信頼性確保と発生毒性試験代替法
- 生データの電子化とデータインテグリティ対応

医薬品開発において、GLP試験と非GLP試験の適切なバランスを取ることで、開発の効率化と製品の質・安全性の確保の両立を目指す考え方が示されています。特に探索段階から申請・市販後までの各段階で、目的に応じた信頼性レベルの設定と効率的な試験実施のアプローチが提案されています。

≪ここがポイント≫

・受入試験で全数確認試験を実施しない場合の同一性のバリデート方法、考慮すべき要件とは

・空間オフセット型ラマン分光装置での具体的分析方法とメリット・デメリット

・PIC/S GMPに対応したサンプリング法～対象・実施者・タイミング・場所・量・分析方法の具体例～

・査察時の妥当性説明に向けた統計的手法の活用と数値的根拠の提示方法

・サンプリング担当者に求められる要件と具体的教育訓練法・能力担保判断基準

・実施時の留意点を含めたサンプリング手順書に記載すべきポイント

・サンプリング手順書作成事例～手順書に明記必須な各項目ごとの記載事例を提示～

・サンプリング時に多発する逸脱・対応事例と変更管理

・原料・資材別各参考品の適切な管理方法～採取時から保管・使用時まで～

・3極GMP査察における受入試験・サンプリングに関する指摘事例と対応策

プロトコール/文書関連/オペレーション/統計解析/検査機器の取扱い・管理/治験薬の保管/安全性情報など
各担当者が知っておくべき指摘リスクと指摘を受けないための予防対策とは・・・

60個以上の指摘事例を掲載！！
PMDAとFDA、EMAの3カ国では査察の指摘内容はどこまで同じで、どこから違うのか、、、
3極の査察に対応するためのGCP対応の決定版です！

また、医療機関へのPMDAと海外当局査察との違いとは、FDA査察、EMA査察をうけた理由とは、
当日、必要な機材は、会議室レイアウトは、回答する人は。。。など、印象を悪くしない査察官対応方法も掲載！

　先の薬事法改正により，わが国でもDMF（マスターファイル）を含む欧米と同様の医薬品等の承認審査システムが導入された。そこで今回，これから医薬品のCMC関連業務に携わる方を対象に，第1章で，薬事規制／ガイダンス等，日米の差異・比較をふまえた医薬品の承認申請手続・資料作成に必要な情報等の把握及び推進の全体像について解説する。第2章では，品質／製造にかかる申請添付資料CTDモジュール3（M4Q）の作成・まとめ方のポイントついて解説し，第3章で，販売承認申請資料の一部として利用されるDMFの作成・登録申請手続きの留意点について解説する。

医薬品開発において、非臨床試験から臨床試験への移行は重要な段階です。特に初回ヒト投与（FIH）試験と有効性確認（POC）試験に向けた準備には多くの留意点があります。

FIH試験では、非臨床試験データに基づいた適切な初回投与量の設定が不可欠です。NOAEL（無毒性量）、NOEL（無影響量）、MABEL（最小生物学的効果量）などの指標が重要であり、医薬品のタイプ（低分子、バイオ、抗悪性腫瘍薬など）によって設定方法が異なります。ICH M3(R2)ガイダンスに示された早期探索的臨床試験は、候補化合物の特性を早期に評価し、開発の継続可否を迅速に判断するための有効なツールとなっています。

POC試験に向けては、臨床各相での有効性・安全性確保のため、非臨床段階で適切なデータを取得することが重要です。薬効・安全性を高精度に予測できる動物モデルの構築やバイオマーカーの活用も検討すべき課題です。また、試験プロセス全体の信頼性確保も不可欠です。

申請資料作成においては、GLP非適用試験の取り扱いや外部委託試験の信頼性確認、CTDモジュール2での適切な記載が求められます。グローバル申請を見据えた場合は、非臨床試験の実施時期や民族差（遺伝的要因を含む）への配慮も重要です。FIH試験やPOC試験をどの地域で実施するかによって、国内での関わり方が異なってきます。

これらのポイントを適切に考慮することで、効率的かつ成功確率の高い医薬品開発が可能になります。

＜PMDA, FDA, PIC/S （EMA） から指摘を受けないためのラボ管理重要項目＞

・FDA査察でWarning letterに繋がりやすいとされるデータインテグリティ（データの完全性）の確保

・PMDAとFDA、EMA（PIC/S）の電子生データの捉え方・要求する管理方法の違い

・電子記録/電子署名/監査証跡など、電子化における問題点対応

・エクセル・スプレッドシートの正しいバリデーション事例

・電子化に伴うCSVの工数増加を無くすための方策

・ラボノートの電子化を導入したい方

・3極査察に対応するCSV,　21 CFR Part11, ER/ES対応

・ラボの逸脱・OOS発生について作業者の意識を変えたい方、再教育をしたい方

・OOS発生の要因の影響度におけるクオリティマネジメント/リスクマネジメント的視点の導入

・データの信頼性・正確性のためのQC/QA.ミスを減らすコツ、効率化事例

・機器/システムをきちんとキャリブレーション、バリデーションしたい方

2010年問題も終了し，各社の医薬品のライフサイクル延長戦略が見えてきた。先発メーカーによるライフサイクルマネジメント（LCM）を意識した賢い戦略事例があり，逆に後発メーカーによる先発メーカーの延長戦略網の不備を巧みに突いた事例も見られる。後発品が参入した場合には，先発メーカーは，特許権による差し止め，特許侵害訴訟等で争うことで後発品の販売を中止に追い込み，かつ損害賠償を得るという展開を目指す。
一方で，後発品メーカーは，特許を無効にして，自社の後発品が市場から撤退する事態を避けようとする。お互いに知力を尽くした攻防は，戦国時代の知略・戦略を思い起こさせ，小説や映画の世界をも凌ぐストーリー展開を見せる。社運をかけた戦い，まさに死闘といってよい。その中で特許明細書に記載した，たった1つの言葉の不備が巨額の損失につながり，研究者の素晴らしい研究自体が一瞬にして徒労に帰す事例も出てきた。研究者にとっては，信じがたい判決も現実のものとなっている。これらは，零細企業で起こったできごとではなく，大手製薬会社の研究所でのできごとである。なぜこんなことが起こってしまうのか。理由は意外に単純で明確である。自分の研究が「いかに活かされるか，実際に役に立つか」について最後まで責任を持つこと，この単純なことが意外にできていないからである。そして，それは何も対応しないと必ず再発することになる。研究者にとって決して他人事とは言い切れず，むしろ他山の石としたいものである。
LCM を解説した刊行物はあるが，医薬品に特化し，かつ現場の研究者，製品開発，事業開発に携わる方々にとって，実践的でわかりやすい刊行物は少ないという現状がある。医薬品のマーケティング部門，特許担当者はもちろん，研究部門や開発部門の方からは，LCM 戦略をわかりやすく，実際の事例を踏まえて詳しく知りたいという要望も強い。また，当然知っておかなければならないLCM 戦略もある。
本書では，「医薬品ライフサイクル戦略」として，先発メーカーから見た強固なLCM 戦略はもちろん，ジェネリックメーカーから見たLCM 延長戦略の穴や，先発メーカーが気づかないジェネリックメーカーの智慧・知財洞察力についても記載する。また，創薬研究のパラダイムシフトを踏まえて，研究部門や開発部門の方にも基本的なことから解説を加え，さらに実戦で起こった判例を踏まえて，次なる策を考えていただけるように努めた。本書を参考にして，製品開発，事業開発，ライセンス部門でLCM 戦略を練っておられる方はもちろん，特に，製剤・薬物動態・分析・薬理等の研究者が「主役」となってLCM を提案するアイデアやヒントをつかんでいただければ幸いである。