株式会社イーコンプライアンス

■Purpose of this book
◎This book was explained based on the experience of the author, who has been involved in PV work and guidance for many years at a major pharmaceutical company.
From the author's point of view, this book introduces the method of introducing QMS according to the process approach, the method used in the process, and the key points.
It presents an overview of methods and tools that the author considers particularly useful for a variety of measures.


■By the “INTRODUCTION”

The EU GVP Module I -Pharmacovigilance systems and their quality systems (hereinafter referred to as Module I) is a guideline that describes the requirements related to the quality system (hereinafter referred to as the quality system) in pharmacovigilance (PV) and has been published for over seven years. The PV departments of pharmaceutical companies with head offices or branches in the EU, the PV departments of their license partners, which have authorized medicines for human use in the EU, and the companies that outsource all or part of PV operations related to these medicines, (hereinafter, the PV Department of Pharmaceutical Company and the company outsourced PV operations are collectively referred to as an organization) developed a quality system according to Module I provision as a legal obligation.

However, many organizations have not yet fully introduced or maintained the quality system, and there are cases where fully understanding the requirements of Module I is not considered essential. Therefore, the quality system required by Module I and its construction are explained in this book.

The quality system referred to in Module I is substantially equivalent to the quality management system, and it is difficult to build and maintain the required level of the quality system from the requirements of Module I. Therefore, as supplementation with ISO9001 is indispensable, ISO9001, which is consistent with Module I, is used to compensate for the shortage. With the revision from 2008 to 2015 edition, incorporating recommendations into the requirements, deleting some requirements, reorganizing the clauses, etc. were conducted, but the essence has not changed since the 2008 edition.

This book is not an in-depth article explanation of Module I and ISO9001. However, it is organized according to the actual flow in building and operating PV systems and processes in the process approach. It would be greatly appreciated if the organizations that will build and operate PV systems and processes in the future, as well as those that have operated them, can review the current systems, process structures, and operations with reference to this book.

＜リスクを”見える化”して評価・管理する！＞
　リスクは目に見えないところからやってくる。
　しかし、査察官が要望するリスクマネジメントがわかれば、対応が可能！
内容：
PIC/S GMPが要求するリスクマネジメントとICH Q9,Q10も考慮する品質リスクマネジメントの導入
　・製造/設備/ユーティリティのための品質リスクマネジメント
　・資材管理の一環としての品質リスクマネジメント
　・生産の一環としての品質リスクマネジメント
　・試験検査室管理及び安定性試験の一環としての品質リスクマネジメント
　・包装及び表示の一環としての品質リスクマネジメント
対象：
原薬（生物由来製品及び低分子医薬品）/製剤 /添加物に関する下記の担当者
　・製造部門及び品質関連部門の全ての部署
　・開発研究から製品の中止までの期間に、製造、試験、包装、調達、資材管理、保管、物流、施設、設備・機器、ユーティリティ、コンピュータシステムに従事する全ての部署
　・外部企業（受託製造業者、受託試験業者、受託保管業者（輸入代理店を含む）・受託物流業者、運送会社、提携会社など）
　・製品、材料及び品質サービスの供給業者（原材料の供給業者、ソフトウェアベンダー、各種サービス会社など）

ISO 14155:2003が2011年にISO 14155:2011（以下「ISO-GCP」という）に全面改訂され、・・・この改訂版は、日米欧（EU）の規制当局（米国のFDAや英国のMHRA等）代表及び医療機器業界代表等（筆者もその一人）からなる国際規格機構/第194技術委員会/第4作業部会（ISO/TC194/WG4）が、日米欧（EU）の関連規制との調和を図りつつ、最新の医療機器GCPとなるように意図して作成されたものであり、日米欧（EU）の医療機器の臨床試験に適用（準用）可能となっている。そこで、日本での医療機器の臨床試験（特に薬事承認申請のための治験）の実施を念頭に置き、J-GCPとの相違なども考察しつつ、ISO-GCPの規定・記述を中心に、それに必要な主要文書（治験実施計画書、症例報告書、説明同意書、治験機器概要書、及び治験総括報告書）の構成と内容について解説する。

新薬・ジェネリック開発にむけた天然物創薬への留意点
　新薬になりえる有用微生物は本当にもうないのか・・・
　製造ラインを見据えて開発段階で知っておくべきことは・・・
　同定解析準備；装置/試薬から実際の解析方法とは・・・

PIC/Sに対応した試験室/製造現場での微生物管理への留意点
　微生物試験管理と再試験/バリデーション対応とは・・・
　3極局方/GMPに適合する環境モニタリング方法とは・・・
　微生物管理におけるアラート・アクションレベル/逸脱対応とは・・・

【第1部】再生医療等製品/遺伝子治療用製品における規制要件の現状と最新動向

第1章　再生医療等製品に関する規制要件と当局方針・今後の展望
はじめに
1.　再生医療の規制
2.　再生医療等製品の開発動向
　2.1.　対面助言及び治験
　　2.1.1 対面助言件数及び加工細胞等の治験計画届出件数の推移
　　2.1.2 再生医療等製品治験相談等の動向
　2.2.　承認品目
3.　今後の展望
おわりに

“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法（先）を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

（本書「はじめに」より）
本書では，日本での抗体医薬品の製造販売承認申請に提出する添付資料（CTD）のうち製造，特性解析，規格及び試験方法を中心とした品質管理の記載の要点について解説する。
欧米での治験申請では，臨床ステージ毎に原薬・製剤に関するCTD を規制当局に提出し，その都度，治験薬の臨床治験に使用することの製造管理及び品質管理の是非について審議を受ける。また，製法変更あるいは試験方法の変更を計画する場合には，変更申請により変更に伴う同等性の説明が了承されなければ，原則，変更された内容を反映した方法で得られた治験薬は臨床治験に使用できない。このため，欧米での製造販売承認申請時のCTD では，治験申請で提出したCTD 及びその審議に伴う回答書は，製造販売承認申請時のCTD の構成要素に含まれるため，開発期間中の変更履歴は，詳細な記載を割愛し，治験申請時の審議結果を参照する概略記載とすることが多い。……（中略）……

一方，日本では，一般的な医薬品の治験申請（治験相談）において原薬・製剤に関する製造並びに品質の詳細なデータをCTD の形式で提示することはほとんど行われておらず，製造販売承認申請時に初めてCTD を提出する。このため，臨床期間中に確認された治験薬での有効性及び安全性に関する品質の一貫性が，承認後の市販薬でも継続して確保されることを規制当局の審査担当者に十分理解してもらえるように，CTD の記載内容を整備する必要がある。つまり，ガイドラインで提示が義務付けられている検討項目を医薬品の開発において必要とされる最低限度の検討項目と解釈して申請に臨むことではなく，承認取得後のライフサイクルを踏まえたリスクアセスメントに基づいた品質の一貫性を当局に十分説明できる検討項目・判断基準を開発検体毎に設定することが開発企業にとっては重要となる。

各部の趣旨 ＜本文抜粋＞

※執筆作業中により調整中（随時更新予定）※

「第１部　信頼性基準適用試験における陥りがちな疑問点：Q&A 」
（ 勝 鎌政, 樋口 史郎 ／著）
申請資料の信頼性の基準の適用を受ける非GLP試験においては、GLP試験のように具体的な実施基準がなく、基準を遵守するための手段も一様ではありません。そのため、試験の信頼性確保においてどこまでやれば良いのか、業務を実施する中でも悩まれている施設は多いと思われます。本項では、非GLP試験（薬効薬理試験を中心に）を実施する際に陥りがちな疑問点について、解決法を考えてみたいと思います。非GLP試験の信頼性確保については、施設の状況により、また、試験の種類（薬効薬理試験、薬物動態試験及びCMC試験）によっても対応が異なる場合もありますので、ここでお示しする回答は執筆者の個人的見解ですが、皆様が業務を遂行する際の参考となれば幸いです。……（本文へ続く）
「第３部　信頼性基準適用試験の試験施設への委託と監査(国内・海外)
～実務で悩まれがちなQ&Aと事例紹介・考察～ 」
（松永秀光, 倍味 繁 ／著）
第1章　受託施設への委託時に悩まれがちな事項：Q&A

医薬品・医療機器の承認申請者となる施設は、それぞれの信頼性の基準のシステムが存在するであろう。ただ、時間の経過と伴に各社の信頼性の基準に関する決め事が厳格になりすぎているように感じている。このようになったのはGLPの影響もあると思うが、信頼性の基準の対象部署となる、CMC、ADME及び薬理試験それぞれの異なる事情を加味してそれを施設全体で取り纏めるには、必然的に（段階的に）規程・SOPが詳細な内容になっていったのではないかと想像している。……簡単に言えば、各受託施設の信頼性確保・保証の方法は、自社で培ってきた方法とは異なるのであって、最低限３つの要件(「正確性」「完全性（網羅性）」「保存」)を満たすことができるシステムになっているかということに焦点を当てて受託施設を選定しなければならない。
受託施設を選定した後は、受託施設とコミュニケーションを取りながら、試験計画書作成⇒試験実施⇒試験報告書と進行するのであるが、お互いのやりとりの中で受託施設からするとスポンサーはお客様という姿勢で対応してくる。それは致し方ないことではあるが、スポンサー側はそれを良いことに優位的な態度をとるのは、お互いのコミュニケーションがうまくいかなくなり、ひいては試験の信頼性にも影響する可能性があるので、やめた方が良い。Q&Aの中にも登場するが、受託施設とスポンサーは「共同研究者」であり、BODYなのである。
以下に、筆者も経験してきた疑問点を挙げ、どの様に解決、理解してきたのかをQ&Aという形で記載する。

第2章　海外(米国等)の受託施設へ試験委託する場合の留意点：Q&A

海外の受託施設に試験を委託することは思いの外多い。それは日本の製薬企業等が海外申請を予定しているプロジェクトについて発生する。
海外での申請においては日本でいう信頼性の基準は存在しない。しかし企業の社会的責任として、試験データを外に出す場合、信頼性を確保・保証した状態で出そうとするのが善良な企業であると考える。もし他の企業にそのプロジェクトを導出する場合、信頼性に疑義のある試験データをもって導出すると、後々になって問題が発生する可能性は高い。また海外申請と併せて国内での申請を考えているプロジェクトであれば、必然的に信頼性の基準に適応した試験を成立させなければならなくなる。
上記のように様々なバックグランドが存在するが、筆者の経験として、米国申請する場合、または米国申請と併せて国内申請を予定している場合を想定して以下に記載する。

第3章　委託試験における指摘事例/解説 ～実際の受託施設の調査訪問時/監査時の指摘内容からの考察～

1. 受託施設の訪問時に見られた指摘事例と解説
筆者が受託施設の調査訪問時にみられた指摘事例について取り上げ、試験の委託時に注意すべきポイントについて解説した。取り上げた内容は、いずれも事実に基づいたものであるが、秘匿性を考慮して実名等は割愛した。

2. 試験資料（報告書、記録類）の監査時に見られた指摘事例と解説
取り上げた指摘事例は、委託試験資料を自社で監査した際にみられた所見をまとめたものである。信頼性の基準試験における信頼性保証については、各施設で定めるところであるが、ここでは委受託契約書、計画書、報告書及び記録類（一部のみ）を基に監査を実施した際の所見と理解していただきたい。
……（本文へ続く）

日米欧規制当局の安全管理情報に対する考え方や捉え方が、
”どういった基本的考えや姿勢によって、どこまで同じで、どこからが違うのか”
を明確にする1冊

日米欧で目指す安全対策とは？
日米欧では、安全対策実施に対する考え方や、それに伴う体制に関しても大きな違いがある
安全対策実施に関し、どこに、どのような違いがあるのか、無いのか。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

『治験時の安全管理情報』、『市販後の安全管理情報』
詳細に紐解いていくことで、日米欧のスタンスの違いと対応の違いを解説

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

『有害事象評価に関する判断基準』
日常の実務面で比較的頻度高く遭遇する代表的な事例を出来る限り列挙し提示

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

『グローバルPV体制構築とPVベンダーコントロール手法』
企業のpharmacovigilance部門の組織、稼働システムについて、
最も的確なシステムとみなされている欧州のGVP moduleを紹介し、ポイントを解説

各部の趣旨 ＜本文抜粋＞

※執筆作業中により調整中（随時更新予定）※

「第１部　信頼性基準適用試験における陥りがちな疑問点：Q&A 」
（ 勝 鎌政, 樋口 史郎 ／著）
申請資料の信頼性の基準の適用を受ける非GLP試験においては、GLP試験のように具体的な実施基準がなく、基準を遵守するための手段も一様ではありません。そのため、試験の信頼性確保においてどこまでやれば良いのか、業務を実施する中でも悩まれている施設は多いと思われます。本項では、非GLP試験（薬効薬理試験を中心に）を実施する際に陥りがちな疑問点について、解決法を考えてみたいと思います。非GLP試験の信頼性確保については、施設の状況により、また、試験の種類（薬効薬理試験、薬物動態試験及びCMC試験）によっても対応が異なる場合もありますので、ここでお示しする回答は執筆者の個人的見解ですが、皆様が業務を遂行する際の参考となれば幸いです。……（本文へ続く）
「第３部　信頼性基準適用試験の試験施設への委託と監査(国内・海外)
～実務で悩まれがちなQ&Aと事例紹介・考察～ 」
（松永秀光, 倍味 繁 ／著）
第1章　受託施設への委託時に悩まれがちな事項：Q&A

医薬品・医療機器の承認申請者となる施設は、それぞれの信頼性の基準のシステムが存在するであろう。ただ、時間の経過と伴に各社の信頼性の基準に関する決め事が厳格になりすぎているように感じている。このようになったのはGLPの影響もあると思うが、信頼性の基準の対象部署となる、CMC、ADME及び薬理試験それぞれの異なる事情を加味してそれを施設全体で取り纏めるには、必然的に（段階的に）規程・SOPが詳細な内容になっていったのではないかと想像している。……簡単に言えば、各受託施設の信頼性確保・保証の方法は、自社で培ってきた方法とは異なるのであって、最低限３つの要件(「正確性」「完全性（網羅性）」「保存」)を満たすことができるシステムになっているかということに焦点を当てて受託施設を選定しなければならない。
受託施設を選定した後は、受託施設とコミュニケーションを取りながら、試験計画書作成⇒試験実施⇒試験報告書と進行するのであるが、お互いのやりとりの中で受託施設からするとスポンサーはお客様という姿勢で対応してくる。それは致し方ないことではあるが、スポンサー側はそれを良いことに優位的な態度をとるのは、お互いのコミュニケーションがうまくいかなくなり、ひいては試験の信頼性にも影響する可能性があるので、やめた方が良い。Q&Aの中にも登場するが、受託施設とスポンサーは「共同研究者」であり、BODYなのである。
以下に、筆者も経験してきた疑問点を挙げ、どの様に解決、理解してきたのかをQ&Aという形で記載する。

第2章　海外(米国等)の受託施設へ試験委託する場合の留意点：Q&A

海外の受託施設に試験を委託することは思いの外多い。それは日本の製薬企業等が海外申請を予定しているプロジェクトについて発生する。
海外での申請においては日本でいう信頼性の基準は存在しない。しかし企業の社会的責任として、試験データを外に出す場合、信頼性を確保・保証した状態で出そうとするのが善良な企業であると考える。もし他の企業にそのプロジェクトを導出する場合、信頼性に疑義のある試験データをもって導出すると、後々になって問題が発生する可能性は高い。また海外申請と併せて国内での申請を考えているプロジェクトであれば、必然的に信頼性の基準に適応した試験を成立させなければならなくなる。
上記のように様々なバックグランドが存在するが、筆者の経験として、米国申請する場合、または米国申請と併せて国内申請を予定している場合を想定して以下に記載する。

第3章　委託試験における指摘事例/解説 ～実際の受託施設の調査訪問時/監査時の指摘内容からの考察～

1. 受託施設の訪問時に見られた指摘事例と解説
筆者が受託施設の調査訪問時にみられた指摘事例について取り上げ、試験の委託時に注意すべきポイントについて解説した。取り上げた内容は、いずれも事実に基づいたものであるが、秘匿性を考慮して実名等は割愛した。

2. 試験資料（報告書、記録類）の監査時に見られた指摘事例と解説
取り上げた指摘事例は、委託試験資料を自社で監査した際にみられた所見をまとめたものである。信頼性の基準試験における信頼性保証については、各施設で定めるところであるが、ここでは委受託契約書、計画書、報告書及び記録類（一部のみ）を基に監査を実施した際の所見と理解していただきたい。
……（本文へ続く）