株式会社イーコンプライアンス

■編著者■
小比賀 聡　　 大阪大学大学院薬学研究科
井上 貴雄 　　国立医薬品食品衛生研究所

■著者■
冨田 恵麗沙　 甲南大学
秋田 智香 甲南大学
川上 純司 甲南大学
伊藤 浩介 (独)医薬品医療機器総合機構
佐藤 秀昭 ルクサナバイオテク(株)
関口 光明 塩野義製薬(株)
太田 明宏　　　味の素バイオファーマサービス　(株)ジーンデザイン
井上 聡　　　　味の素バイオファーマサービス　(株)ジーンデザイン
伊藤 俊輔　　　味の素バイオファーマサービス　(株)ジーンデザイン
玄番 岳践　　　ラボコープ・ディベロップメント・ジャパン(株)
高草 英生　　　第一三共(株)
小崎 知広　　　(株)Medical Patent Research
青木 吉嗣　　　(国研)国立精神・神経医療研究センター
武田 伸一　　　(国研)国立精神・神経医療研究センター
鎌倉 稔 Alnylam Japan(株)
久保 貴弘 Alnylam Japan(株)

本書の章立て
第1章　核酸医薬品の開発動向
第2章　核酸医薬品と核酸化学
第3章　核酸医薬品の規格値設定と品質評価
第1節　核酸医薬品の品質評価に関する10 年間の議論の経緯
　　 第2節　核酸医薬品製造における出発物質の品質管理
　　 第3節　核酸医薬品の不純物と管理戦略
第4章　核酸医薬品 製造における工程管理とスケールアップ
第5章　核酸医薬品に必要な非臨床試験実施・留意点
第6章　核酸医薬品の動態的特性とDDS アプローチ
第7章　核酸医薬特許の考え方と調査
第8章　核酸医薬品の実用化事例
　　 第1節　デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ薬の開発
　　 第2節　siRNA 医薬の開発

（ 国立医薬品食品衛生研究所 井上 貴雄 ／ 著）

核酸医薬にはオリゴ核酸の構造，塩基長，修飾核酸の種類，作用機序，DDS などが異なる様々な種類の核酸医薬モダリティが存在する。したがって，核酸医薬の品質評価や不純物管理のあり方を検討する際には，それぞれの核酸医薬モダリティについて個別に分析学的特性を把握すると共に，得られる不純物プロファイルなどが有効性，安全性あるいは薬物動態に及ぼす影響について，各開発品目の特性を踏まえながら考察する必要がある。すなわち，核酸医薬のCMC 管理戦略においては，オリゴ核酸に共通する性質の他に，個別製品におけるケースバイケースの特性を正確に理解することが重要と考える。本稿がその基盤となる情報の整理につながれば幸いである。……（本文へ続く）

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（ 甲南大学 冨田 恵麗沙　秋田 智香　川上 純司 ／ 著）

本稿では、DNA（デオキシリボ核酸），RNA（リボ核酸）の化学的性質や構造について説明し，オリゴ核酸合成に最も一般的に使用されるホスホロアミダイト法について解説する。また，核酸医薬品の製造過程で生じる可能性のある不純物について，産生される原因と併せて説明する。さらに核酸医薬品への応用が期待される，またはすでに核酸医薬品に用いられている修飾核酸の構造について説明し，さらにその合成方法についても概説する。
……（本文へ続く）  

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（ （独）医薬品医療機器総合機構 伊藤 浩介 ／ 著）

核酸医薬品は，他のモダリティと異なる作用機序を有することから，低分子化合物，抗体医薬品等により標的とすることが困難であった疾患に対する創薬ポテンシャルを有しており，様々な疾患領域において注目を集めている。核酸医薬品の有効成分であるオリゴヌクレオチドは，製造工程において，類似した物理化学的性質を有する類縁物質が生じ，当該類縁物質の分離・分析が困難である場合がある等，核酸医薬品の品質については，技術的な課題が存在することが認識されている。また，既存の医薬品規制調和国際会議（ICH）ガイドラインにおいて，核酸医薬品が対象外とされているガイドラインもある。以上を踏まえ，核酸医薬品の開発を促進するために，品質の確保に関する技術的なガイダンスが求められていた。
……（本文へ続く）

（ ルクサナバイオテク（株） 佐藤 秀昭 ／ 著）

核酸医薬品製造において，出発物質の品質span>はオリゴヌクレオチド原薬の品質に直接影響を与える。一度組み込まれた後には精製除去の機会が限定されること，及び最終合成物においてオリゴヌクレオチド類縁物質の分離・検出に限界があることを踏まえ，不純物の管理戦略の中で適切に位置づけられる必要があることから，本稿では，出発物質の定義とリスク分類を中心に述べる。なお，新規化学物質の出発物質の定義と特定のアプローチは，最近の規制ガイダンス，業界グループからの提案及び総説で概説されている。これらのリスクベースのアプローチは，出発物質がオリゴヌクレオチド原薬の品質にどのように影響するか，また原薬の品質に影響を与える可能性のある出発物質の重要な属性を制御するための基礎情報を提供する。……（本文へ続く）

（ 塩野義製薬（株） 関口 光明 ／ 著）

現在のところ，核酸医薬品を対象としたガイドラインは存在していないが，欧米企業を中心に結成されたOligonucleotide Safety Working Groupから，品質確保のための規格試験項目の提案文書や不純物の管理戦略に関するホワイトペーパーが発表されている。一方，国内では厚生労働省から「核酸医薬品の品質の担保と評価において考慮すべき事項について」が発出されている。またAMED 医薬品等規制調和・評価研究事業の一環として，AMED 研究班と製薬工業協会・核酸医薬品質評価タスクフォースが協力して，核酸医薬品の不純物管理の考え方ならびに品質評価のケーススタディーについて議論を重ねており，その成果を総説として報告している。品質規制に関する文書の詳細な解説は他稿に譲ることとして，本稿では核酸医薬品の品質管理の中でも不純物に焦点を絞り，タスクフォースにおいて議論してきた内容を踏まえながら，不純物管理の考え方の最新動向について整理することにした。……（本文へ続く）

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（ 味の素バイオファーマサービス　（株）ジーンデザイン　太田 明宏　井上 聡　伊藤 俊輔 ／著）

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（ラボコープ・ディベロップメント・ジャパン（株） 玄番 岳践／著）

核酸医薬品は化学合成により製造されるため規制上は低分子医薬品と同じカテゴリーに属するが，一部バイオ医薬品の非臨床試験ガイドライン（ICH S6）を参考にできるともいわれている。すなわち，核酸医薬品の非臨床試験を計画する場合，低分子医薬品及びバイオ医薬品，両方の非臨床試験の考え方を理解し，適切な非臨床試験を組み立てる必要がある。
本章では，核酸医薬品に特有の性質を踏まえ，非臨床試験の組み立て方及び留意点について解説する。
……（本文へ続く）

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（第一三共（株） 高草 英生／著）

核酸医薬が創薬モダリティの一つとして確立されてきた背景には，オリゴ核酸の薬物動態の理解とともに，修飾核酸技術やdrug delivery system（DDS）技術の進展と応用によって，生体内での安定化や標的指向性など，医薬品として望ましい薬物動態プロファイルを実現できるようになったからに他ならない。本章では，まずアンチセンスを中心に，吸収，分布，代謝，排泄の順で薬物動態特性プロファイルを説明した後に，薬物動態関連のトピックとして核酸医薬の薬物間相互作用，バイオアナリシス，免疫原性についても触れたい。本章の後半では，核酸医薬品の実用化に向けたDDSアプローチについても概説する。……（本文へ続く）

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（（株）Medical Patent Research 小崎 知広／著）

……核酸医薬品は核酸モダリティそれ自体の物質特許の重要度は依然として高いものの，オリゴ核酸に特定の修飾を与えることによる改良（選択発明）特許，リガンドやキャリアを付与することによる改良（用途）特許，デリバリーツール自体の特許，修飾核酸の製法特許など，開発ステージと共に必要となり，汎用性のある周辺技術が多種多様に存在し得，低分子モダリティと比較すると物質特許以外にも数多くの出願をなす機会がある。これらの特許は製品自体を直接保護するものではないが，結果的に多数の特許で製品周りを重畳的に保護するケースが多くなり，必然的に採り得る特許戦略も異なってくる
……（本文へ続く）

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（（国研）国立精神・神経医療研究センター 青木 吉嗣 武田 伸一／著）

デュシェンヌ型筋ジストロフィーは，X 連鎖性の遺伝形式をとり，DMD 遺伝子の主としてフレームシフト変異が原因で，筋細胞膜の裏打ちタンパク質であるジストロフィンが欠損する希少難病である。筆者らは，神経・筋疾患患者登録サイトRemudy を活用し，日本新薬社と共同で，DMD を対象に，エクソン53スキップ薬であるNS-065/NCNP-01（ビルトラルセン（商品名：ViltepsoⓇ））の開発を進めた。……（中略）
DMD 遺伝子のエクソン44 スキップ薬であるNS-089/NCNP-02 の開発を進め，2021 年度中に医師主導治験第1/2 相試験を成功裏に完了した。本稿では，DMD に対するエクソン・スキップ薬開発の現状と課題を述べる。……（本文へ続く）

（Alnylam Japan（株） 鎌倉 稔 久保 貴弘／著）

はじめに

第1章 核酸医薬品の開発動向
はじめに
1.　核酸医薬の性質
　1.1　核酸医薬の定義
　1.2　核酸医薬の分類
　1.3　核酸医薬の分子量
　1.4　核酸医薬の細胞内移行
　1.5　核酸医薬に用いられる修飾核酸
2.　核酸医薬の開発動向
　2.1　開発動向の全体像
　2.2　アンチセンス医薬の開発動向
　　（1）RNA 分解型アンチセンス
　　（2）スプライシング制御型アンチセンス
　　（3）miRNA 阻害型アンチセンス
　2.3　siRNA 医薬
　2.4　miRNA 医薬
　2.5　アプタマー医薬
おわりに

第2章　核酸医薬品と核酸化学
はじめに
1.　核酸医薬品について
2.　オリゴヌクレオチドの合成と不純物の生成
　2.1　DNA（デオキシリボ核酸），RNA（リボ核酸）の構造
　2.2　ホスホロアミダイト法
　2.3　合成ストラテジーの概略
　2.4　ホスホロアミダイト法で使用される保護基
　　2.4.1　塩基
　　2.4.2　リン酸
　　2.4.3　糖（2’- デオキシリボース及びリボース）
　2.5　DNA 合成の実際
　2.6　RNA の合成方法
　2.7　核酸医薬品製造に関わる不純物
　　2.7.1　アミダイトの不純物
　　2.7.2　リンカー由来の不純物
　　2.7.3　合成反応サイクル中に生じる不純物
　　　 .　塩基部構造に関連する不純物
　　　 .　リン酸構造に関連する不純物
　　　 .　糖部（リボース）構造に関連する不純物
3.　修飾核酸の合成
　3.1　修飾核酸の種類
　　3.1.1　塩基
　　3.1.2　リン酸
　　3.1.3　糖（リボース）修飾
　　3.1.4　その他
　3.2　修飾核酸の合成
　　3.2.1　塩基
　　3.2.2　リン酸
　　3.2.3　糖（リボース）
おわりに

第3章 核酸医薬品の規格値設定と品質評価
第1 節　核酸医薬品の品質評価に関する10 年間の議論の経緯
はじめに
1.　核酸医薬品の品質に関する規制整備の経緯
　1.1　対象範囲について
　1.2　安定性
　1.3　不純物
　　1.3.1　オリゴヌクレオチド類縁物質
　　1.3.2　その他
　1.4　原薬及び製剤の管理
　　1.4.1　確認試験
　　1.4.2　定量法
　　1.4.3　生物活性
　　1.4.4　立体異性体
おわりに

第2 節　核酸医薬品製造における出発物質の品質管理
はじめに
1.　背景
　1.1　核酸医薬品開発における議論
2.　製造工程と出発物質（SM）の定義
　2.1　製造工程と出発物質（SM）の定義
　2.2　アミダイト体に求められる不純物管理
　2.3　生産が確立されていない新規ヌクレオシド由来アミダイト体の品質設計
　2.4　リガンド及びリンカーの品質設計
おわりに

第3 節　核酸医薬品の不純物と管理戦略
はじめに
1.　オリゴヌクレオチド原薬の製造工程
　1.1　固相合成～切り出し工程
　1.2　精製～凍結乾燥工程
2.　オリゴヌクレオチド原薬に含まれる不純物
　2.1　不純物の分類とガイドライン
　2.2　オリゴヌクレオチド由来不純物の構造
　　2.2.1　ヌクレオチド間結合に関連する不純物
　　2.2.2　リン酸バックボーンに関連する不純物
　　2.2.3　核酸塩基構造に関連する不純物
　　2.2.4　糖構造に関連する不純物
3.　不純物の管理戦略
　3.1　オリゴヌクレオチド原薬の分析法開発と不純物の群管理
　3.2　不純物管理に関する閾値の考え方
　3.3　不純物に関連する重要工程の理解
　　3.3.1　出発物質に含まれる不純物の管理
　　3.3.2　合成～精製工程のプロセス最適化
　　3.3.3　精製フラクション選抜の重要性
　3.4　リン酸バックボーンに由来する立体異性体混合物の一貫性
　3.5　変異原性不純物の管理
おわりに

第4章 核酸医薬品 製造における工程管理とスケールアップ
はじめに
1．オリゴ核酸の合成
　1.1　固相合成機
　1.2　固相合成担体の選択
　1.3　アミダイト原料
　1.4　オリゴ核酸の合成
　1.5　脱保護
　1.6　精製
　1.7　脱塩
　1.8　凍結乾燥
2．オリゴ核酸の スケールアップ 製造
　2.1　合成工程
　2.2　脱保護工程
　2.3　精製工程
　2.4　スケールアップ実例紹介
3．工程分析（インプロセスコントロール及びモニタリング）
　3.1　合成工程
　3.2　精製工程
　3.3　脱塩工程
4．保存安定性
　4.1　中間生成物の安定性試験
　4.2　原薬の安定性試験

第5章 核酸医薬品に必要な非臨床試験実施・留意点
はじめに
1.　核酸医薬品の非臨床試験の考え方
　1.1　アンチセンス
　1.2　siRNA
　1.3　アプタマー
　1.4　核酸医薬品の非臨床試験を考える上で留意すべき点
　　1.4.1　核酸医薬品類縁物質
　　1.4.2　サロゲート（代替核酸）の利用
　　1.4.3　オフターゲット作用
2.　薬理試験
　2.1　動物種の選択及びサロゲートの使用
　2.2　オフターゲット作用の評価
　2.3　安全性薬理試験
3.　薬物動態試験
　3.1　生体試料中のオリゴ核酸の分析方法
　3.2　核酸医薬品の薬物動態的特徴
4.　核酸医薬品の非臨床毒性試験
　4.1　核酸医薬の非臨床毒性評価の考え方
　4.2　一般毒性試験
　　4.2.1　動物種の選択
　　4.2.2　サロゲートを用いる場合の課題
　　4.2.3　核酸医薬品に共通の毒性（クラスエフェクト）
　4.3　遺伝毒性試験
　4.4　生殖発生毒性試験
　4.5　がん原性試験
　4.6　代謝物の毒性試験
　4.7　免疫毒性
5.　非臨床試験から臨床試験への橋渡し
　5.1　イノテルセンの非臨床及び臨床試験成績の概要
　　5.1.1　非臨床試験の概要
　　5.1.2　臨床安全性
　5.2　パチシランの非臨床及び臨床試験成績の概要
　　5.2.1　非臨床試験の概要
　　5.2.2　パチシラン：臨床安全性
おわりに

第6章 核酸医薬品の動態的特性とDDS アプローチ
はじめに
1.　核酸医薬品の薬物動態的特性
　1.1　吸収と血中動態
　1.2　分布
　1.3　代謝
　1.4　排泄
　1.5　薬物間相互作用
　1.6　免疫原性
　1.7　バイオアナリシス
2.　核酸医薬品に対するDDS アプローチ
　2.1　キャリアを用いるDDS
　2.2　化学修飾によるDDS
おわりに

第7章 核酸医薬特許の考え方と調査
第1 節　核酸医薬特許の基礎
1.　核酸医薬における特許の考え方
2.　特許性
3.　要素技術と新規性
　3.1　要素技術
　3.2　新規性
4.　進歩性
5.　作用機序
6.　核酸医薬特許のクレーム表現
　6.1　配列の改変
　6.2　オープンエンド・クローズドエンド
おわりに

第2 節　核酸医薬特許の調査
1.　先行技術調査の必要性
2.　特許調査の方法
3.　特許データベースを用いた調査
　3.1　特許分類
　3.2　核酸医薬品調査に用いる特許分類
　3.3　キーワード
　3.4　開発者の立場から最初に実施すべき調査
4.　配列データベースを用いた調査
　4.1　配列表とINSDC（国際塩基配列データベース）
　4.2　BLAST での検索方法
おわりに

第8章 核酸医薬品の実用化事例
第1節　デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ薬の開発
はじめに
1．デュシェンヌ型筋ジストロフィー
2．DMDを対象にした治療法開発の現状
　2.1 アンチセンス核酸医薬品によるエクソン・スキップ治療
　2.2 DMDを対象にしたエクソン53スキップ薬の開発
　2.3 DMDを対象にしたエクソン44スキップ薬の開発
　2.4 その他のDMDを対象にしたエクソン・スキップ薬開発の現状
3. DMDを対象にした核酸医薬品開発の課題
4. 遺伝子・細胞治療研究の展望
おわりに

第2節　siRNA 医薬の開発
はじめに
1.　RNA 干渉（RNAi）と医薬品への応用
　1.1　RNAi の発見
　1.2　RNAi の原理
2.　siRNA 製剤における安全性評価
　2.1　ガイドライン
　2.2　評価戦略
　2.3　動物種の選択
　2.4　用量設定
　2.5　代謝物/ 分解物
　2.6　不純物
　2.7　ドラッグデリバリーシステム（DDS）製剤
3.　siRNA 医薬品（LNP 製剤）の開発事例
　3.1　パチシランLNP の概要
　3.2　疾患及び標的遺伝子
　3.3　分子設計
　　3.3.1　RNA の設計
　　3.3.2　LNP の設計
　　3.3.3　作用機序
　　3.3.4　製剤化工程とLNP 処方の最適化
　　3.3.5　原薬及び製剤の管理
　　3.3.6　原薬及び製剤の安定性
　3.4　LNP に関連した課題
　　（1）製剤の製造スケール変更前後における同等性/ 同質性
　　（2）製剤のバイアル内壁に認められる白色被膜の品質への影響
　　（3）製剤の放出試験
　　（4）注射関連反応（IRR）
4.　siRNA 医薬品（GalNAc 製剤）の開発事例（ギボシランの開発）
　4.1　ギボシランの概要
　4.2　疾患及び標的遺伝子
　4.3　分子設計
　　4.3.1　ギボシランナトリウムの構造及び作用機序
　　4.3.2　原薬及び製剤の製造工程と管理
　　4.3.3　原薬及び製剤の安定性
　4.4　体内における分布
　4.5　安全性

おわりに

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