EDCを利用した治験講座　その2

EDCを利用した治験は、承認申請の後に必ず適合性調査を受ける。かつては「EDC調査チェックリスト（案）」という一枚紙が唯一の手がかりであったが、PMDAは現在、承認申請時／再審査申請時に提出させる「EDC管理シート」という様式を用意し、そこに記載された手順と実際の運用の一致を確認する運用に移行している。本連載第2回では、この適合性調査の実際を、PMDAが公表している様式・資料に即して具体的に見ていく。第1回では規制の全体像を、第3回では医療機関側の運用を扱う。

1. 「チェックリスト（案）」から「EDC管理シート」へ

PMDAは2009年に「EDC調査チェックリスト（案）」を公表し、パイロット調査を経て運用を重ねてきた。その後、調査の仕組みは案の段階を脱し、現在は次の枠組みで運用されている。

この変化の意味は大きい。かつてのチェックリストは「調査官が何を見るか」を示す文書であったが、EDC管理シートは「治験依頼者が自ら書いて提出する」文書である。すなわち、当局が探しにくるのを待つのではなく、自社のEDC運用を自ら説明する責任が明示された。記載した内容は適合性調査当日に具体的に説明できるよう十分に準備しておくことが、PMDAの解説資料でも求められている。

2. EDC管理シートの構成

EDC管理シートは、①運用手順シートと②使用実績シートの2つからなる。前者が手順の体系を、後者が個々の治験への適用実績を記述する。

運用手順シートの各要件項目には、ER/ES指針の項番（3.1、3.1.1、5等）とGCP運用通知第26条第1項の該当箇所が併記されている。つまり、記入者は「この手順書はどの規制要件を満たすために存在するのか」を意識せざるを得ない構造になっている。要件と手順書の対応が社内で整理できていない企業は、この様式を埋める段階で行き詰まることになる。

記入欄には、手順書ごとに文書番号、文書名、版、施行日、前版からの変更点、手順の概略及び発生する書類を記載する。版と施行日を求めている点に注意されたい。第1回でも述べたとおり、調査で問われるのは当該治験を実施していた当時に有効であった版である。

3. 様式が問う技術要素をどう書くか

3.1 システムの管理形態は「自社管理か、サービス利用か」で切る

かつての様式では、システムの管理状況を自社管理と委託管理に分け、委託管理の下にASPサービス、ハウジングサービス、ホスティングサービスを並べる分類が用いられていた。この分類は現在の実態には合わない。責任分界の観点から整理すると、次の2つに大別するのが実務的である。

いずれの形態でも、EDC管理シートには業務委託契約（システム構築・運用、ヘルプデスクの運営等）の状況を記載する欄がある。委託の範囲、契約日、契約期間、委託業務内容を記載し、契約書の実物を提示できるようにしておく。加えて、提供者に対するベンダー監査の記録、提供者側の品質マネジメントシステムの確認結果、監査証跡の提供範囲、契約終了時のデータ返還・移行の取決めを揃えておくべきである。米国FDAが2024年10月に発出した電子記録・電子署名に関するQ&Aガイダンスも、ITサービスプロバイダとそのサービスを独立した項目として扱っており、この点への関心は国際的に高まっている。

3.2 通信経路と認証

実施医療機関からEDCへの接続は、今日ではインターネット経由が一般的である。専用回線を用いる例はまれである。インターネット経由の接続は、Part 11やER/ES指針でいうオープンシステムに相当し、盗聴・改ざん・なりすましのリスクに対する手当てが求められる。

ここで注意したいのは、対策技術の世代交代である。かつて「SSLを使用しているので安全である」という説明が通用したが、SSLはすでに脆弱性のため使われなくなり、現在の暗号化通信はTLSによって実現されている。社内文書や医療機関向け説明資料に「SSL」の表記が残っている場合は、実際に使用しているプロトコルとバージョンを確認したうえで記述を改めるべきである。ユーザ認証についても、ID・パスワードのみの認証から、多要素認証を併用する構成が広がりつつある。様式の選択肢に生体認証があることに違和感を覚える向きもあろうが、認証手段は今後も変化する。重要なのは、採用した手段が本人性の確保という目的を満たすことを説明できるかである。

3.3 電子署名とデジタル署名を混同しない

電子署名は、紙への署名行為を電子的に代替する技術の総称である。デジタル署名は、それを実現する方式の一つであり、公開鍵暗号と電子証明書を用いて、作成者の証明（本人性）と非改ざんの証明を行う。この区別は、いまなお実務で混同されやすい。

EDCのデータベース上にデータが存在する間は、ユーザIDとパスワードによる認証と監査証跡によって、誰がいつ何を行ったかを追跡できる。一方、システムから出力されたPDF等の文書は、それ自体では作成者と非改ざんを証明できない。長期保存する電子症例報告書をPDFで固定するのであれば、デジタル署名の付与を検討すべきである。なお、我が国の電子署名及び認証業務に関する法律（平成12年法律第102号、平成13年4月1日施行）は、本人による一定の要件を満たす電子署名がなされた電磁的記録の真正な成立の推定を定めている。

4. 「悪い記載例」と「良い記載例」

PMDAの解説資料は、記載例を「悪い記載例」「良い記載例」として対比して示している。この対比は、当局が何を求めているかを端的に表しているため、実務者は必ず目を通しておくべきである。要点は次のとおりである。

要するに、シートは「手順書の目次」ではなく「手順の説明」である。表題を書き写しただけの記載は、調査当日に必ず深掘りされる。

5. 適合性調査で実際に見つかっている課題

PMDAは、これまでの適合性調査で発見された代表的な課題を公表している。ここに挙げられている事項は、いずれも設計段階または運用開始前に潰しておけるものである。自社のEDCがこれらに該当しないかを、様式を埋める前に点検されたい。

PMDAは、EDCアカウントの不適切な管理について、適合性調査の対応に時間を要するだけでなく、新技術を用いたシステムの検討・導入の障壁になるおそれがあるとして、治験依頼者担当者及び医療機関担当者への周知徹底を求めている。アカウント管理の乱れは、単なる一件の指摘にとどまらず、業界全体の電子化の足を引っ張るという認識である。

6. バリデーションをどう説明するか

6.1 「保証書1枚」では通らない

EDC管理シートは、要件を満たしていることを保証する文書として報告書・仕様書等の提示を想定している。ここで陥りやすいのが、ベンダーの発行する保証書だけを揃えて済ませる発想である。バリデーションとは、ユーザの要件を満たしていることを保証し、文書化する一連の活動であり、その骨格は次のように構成される。

特に監査証跡は、電磁的記録の真正性を支える中核機能であるため、独立して検証しておくことが望ましい。「システム全体のテストの中に含まれている」という説明では、当該機能が確かに検証されたことを示せない場合がある。

6.2 テストの実施者と責任者を混同しない

様式には「バリデーションの実施者」としてアプリケーション開発者、ASP、治験依頼者等の選択肢が置かれている。しかし、テストを誰が実施したかと、バリデーションの責任を誰が負うかは別問題である。テストの一部を委託することは差し支えないが、テスト計画・テストデータ・テスト記録のレビュと承認は治験依頼者が行い、最終責任は治験依頼者にある。ソフトウェアのテストはバリデーションの一部であって全部ではない、という原則をここでも確認しておきたい。
6.3 SaaS／クラウド型EDCのバージョンアップ
今日のEDCはクラウド上のサービスとして提供されることが一般的であり、提供者の都合で定期的にバージョンアップが行われる。多数の利用者が同一の基盤を共有している以上、実施時期を利用者側の都合で調整することは難しい。したがって、次の役割分担をあらかじめ契約と手順書で定めておく必要がある。

6.4 監査証跡は「あること」ではなく「見ていること」を示す

監査証跡が記録される仕様であることは前提にすぎない。近年のデータインテグリティの議論では、記録された監査証跡を誰がどのような頻度で確認し、逸脱を認めた場合にどう対応したかという「監査証跡レビュ」の実施と記録が重視されている。PIC/Sのデータインテグリティに関するガイダンス（PI 041-1、2021年7月1日発効）は、その7.5節でALCOA+の9属性を整理しており、データが帰属可能で、判読可能で、同時的で、原本性を有し、正確であることに加え、完全性・一貫性・永続性・利用可能性を求めている。ER/ES指針も、監査証跡が自動的に記録され、記録された監査証跡が予め定められた手順で確認できることが望ましいとしている。

したがって、EDC管理シートに監査証跡の項目を記載する際は、「監査証跡が残る仕様である」で止めず、次の3点を書けるようにしておきたい。第一に、監査証跡確認手順書の文書番号・版・施行日。第二に、確認の対象範囲とタイミング（例えば治験責任医師による電子署名の前、データベースロックの前など）。第三に、確認の結果として発生する記録の名称である。監査証跡確認手順書を整備していない企業は、この項目でつまずくことになる。

7. 調査に向けた実務上の心得

適合性調査は、書面調査とGCP実地調査で構成される。EDCに関する事項は、治験依頼者側の書面調査で確認されることが中心となる。事前の打合せの段階でEDCの構成と運用について説明を求められることが一般的であり、そこでの説明内容が当日の調査項目の設定に影響する。情報システム部門やデータマネジメント部門の担当者が説明できる体制を整えておくとよい。

また、EDC管理シートの記載は初回の適合性調査で対象となった治験から開始し、2回目以降は変更があった箇所のみを追記する運用とされている（削除は不要）。使用実績シートには、初回以降に開始された実施中の治験の情報も記載する。つまりシートは一度作って終わりではなく、継続的に維持管理する社内文書である。維持の責任部署と更新の手順を、あらかじめSOPに定めておくことを勧める。

次回（第3回）は、医療機関側の運用に軸足を移す。アカウントの取扱い、教育訓練の中身、そして令和6年7月1日のGCP省令Q&Aで整理されたクラウド保存・リモートSDV・システム移行といった新しい論点を取り上げる。