株式会社イーコンプライアンス

阿曽 幸男	国立医薬品食品衛生研究所
小田 容三	二プロファーマ(株)
坂本 知昭	国立医薬品食品衛生研究所
濱地 洋三	テバファーマスーティカル(株)
日比 加寿重	アストラゼネカ(株)
宮木 晃	上武大学 [元 医薬品医療機器総合機構]
数崎 正人	大日本住友製薬(株)

 現在、ICHにおいて、医薬品中の不純物に関するトピックとして、金属不純物および遺伝毒性不純物についての議論が行われている。どちらのトッピクもStep1の段階であり、まだ具体的な形にはなっていないが、今後のICHにおける議論の動向に注目する必要があると考えられる。
　本書においては、現在、施行されている不純物に関するガイドラインおよび関連の深いガイドラインについて述べる。また、今後、国際調和されるであろう遺伝毒性不純物に関するガイドラインについては、欧米のガイドラインをもとに述べる。〈巻頭　／阿曽幸男　より抜粋〉

巻頭　医薬品ガイドラインにおける不純物についての留意点 

第1章　新医薬品原薬及び製剤の不純物に関する閾値に基づく管理と規格及び試験方法の設定 
1.　新有効成分含有医薬品のうち原薬及び製剤の不純物に関する閾値に基づく管理 
　1.1　新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物の閾値に基づく管理 
　1.2　新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物の閾値に基づく管理 
2.　不純物に関する規格及び試験方法の設定 
3.　不純物プロファイルに基づく品質管理と同等性評価 
おわりに（これからの品質保証のあり方） 

第2章　不純物管理と理化学的試験－不純物試験結果の評価，信頼性確保－ 
1.　規格試験と理化学試験機器 
2.　工程管理と分析技術 
　2.1　クロマトグラフィーによる試験 
　2.2　分光分析による試験 
3.　分析技術とデータの信頼性確保 

第3章　分析法バリデーションでの純度試験における不純物の定量試験と限度試験の留意点 
1.　真度 
2.　精度 
3.　特異性 
4.　検出限界 
5.　定量限界 
6.　直線性と範囲 
7.　結果の評価 

第4章　3極申請対応をふまえた承認申請/CTDの不純物に関する記載の留意点 
1.　ICHQ3ガイドライン 
　1.1　新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン 
　1.2　新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン 
　1.3　医薬品の残留溶媒ガイドライン 
2.　承認申請時のCTD中の不純物に関する記載 
　2.1　原薬 
　　2.1.1　不純物（CTD S.3.2項） 
　　2.1.2　規格及び試験方法（CTD S.4.1項） 
　　2.1.3　試験方法（分析方法）（CTD S.4.2項） 
　　2.1.4　試験方法（分析方法）のバリデーション（CTD S.4.3項） 
　　2.1.5　ロット分析（CTD S.4.4項） 
　　2.1.6　規格及び試験方法の妥当性（CTD S.4.5項） 
　2.2　製剤 
　　2.2.1　規格及び試験方法（CTD P.5.1項） 
　　2.2.2　試験方法（分析方法）（CTD P.5.2項） 
　　2.2.3　試験方法（分析方法）のバリデーション（CTD P.5.3項） 
　　2.2.4　ロット分析（CTD P.5.4項） 
　　2.2.5　不純物の特性（CTD P.5.5項） 
　　2.2.6　規格及び試験方法の妥当性（CTD P.5.6項） 

第5章　ＧＭＰ適合性調査における不純物の取り扱いと留意点 
1.　原薬に関するＧＭＰガイドラインについて 
　1.1　原薬ＧＭＰのガイドライン（医薬発第1200 号　厚生労働省医薬局長　平成13 年11 月2日） 
　1.2　新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン 
　　　　　（医薬審発第1216001 号　厚生労働省医薬局審査管理課長　平成14 年12 月16日） 
2.　ＰＭＤＡのＧＭＰ適合性調査 
　2.1　実地調査の流れ 
　2.2　実地調査の実績 
　2.3　実地調査日程の流れ 
3.　ＰＭＤＡの実地調査時の着眼 
4.　ＰＭＤＡの指摘事項について 
　4.1　指摘事項，指導事項及びその概要 
5.　原薬ＧＭＰのガイドラインに関するＱ＆Ａについて 
6.　不純物の取り扱い方と留意点 

第6 章　変更管理における不純物プロファイルによる品質管理・同等性評価 
1. 不純物 
2. ICHガイドライン 
3. 不純物プロファイル 
　第1節　製造工程や製造設備などの変更における同等性評価の基準と手順　 
　　1.1　製造管理 
　　1.2　製造工程や製造設備の変更前後での変化 
　　1.3　分析法 
　　1.4　原薬中の不純物 
　　1.5　不純物プロファイルの同等性 
　　1.6　開発段階の不純物プロファイルの同等性判断基準 
　　1.7　市販後の不純物プロファイルの同等性判断基準 
　　1.8　不純物プロファイルの文書化 

　第2節　分析法変更における同等性評価の基準と手順 
　　2.1　分析法の変更 
　　2.2　試験法変更後のバリデーション 
　　2.3　改訂された試験法の同等性確 
　　2.4　新試験法の適応 

第7章　後発医薬品・日本薬局方品における不純物の規定と留意点　 
　第1節　後発医薬品における不純物の規定と留意点 
　　1.　後発医薬品の原薬の不純物の規定 
　　2.　後発医薬品の製剤の不純物の規定 
　　3.　後発医薬品の不純物に関する規格及び試験方法の設定 
　　4.　不純物プロファイルに基づく品質管理と同等性評価 
　　　4.1　原薬GMPガイドラインにおける不純物プロファイルに基づく品質管理で求めているもの 
　　　4.2　不純物プロファイルに基づく品質管理の考え方 
　　　4.3　不純物プロファイル確立のための基本的要件 
　　　4.4　不純物プロファイルの同等性の考え方 
　　　　4.4.1　新規不純物に関する同等性の考え方 
　　　　4.4.2　それ以外の不純物に関する同等性の考え方 
　　　4.5　不純物プロファイルの同等性評価基準案 
　　　　4.5.1 デシジョンツリー#1 について 
　　　　4.5.2　デシジョンツリー#2 について 
　　5.　後発医薬品の不純物に関する製造販売承認申請と品質管理 
　　　5.1　後発医薬品の製造販売承認申請 
　　　5.2　後発医薬品製造販売業者のGQP 
　　　5.3　後発医薬品製造業者のGMP 

　第2節　日本薬局方品における不純物の規定と留意点 
　　1.　日本薬局方医薬品各条の原案作成 
　　　1.1　規格及び試験方法作成に関する基本的事項 
　　　　1.1.1　試験項目の設定 
　　　　1.1.2　規格値の設定 
　　　　1.1.3　試験方法の設定 
　　　1.2　規格及び試験方法作成に関する一般的事項 
　　　　1.2.1　用語及び用字 
　　　　1.2.2　規格値及び実測値 
　　2.　日本薬局方医薬品各条の純度試験の設定 
　　　2.1　純度試験の設定 
　　　2.2　純度試験項目の記載の順序 
　　　2.3　溶状の規定 
　　　2.4　重金属，ヒ素など無機化合物の規定 
　　　2.5　類縁物質の規定 
　　　　2.5.1　類縁物質の試験方法の設定 
　　　　2.5.2　類縁物質の限度値設定の考え方 
　　　　2.5.3　類縁物質の規格及び試験方法設定の留意事項 
　　　2.6　残留溶媒の規定 

第8章　欧米ガイドラインにおける遺伝毒性不純物の評価と基準
はじめに 
1.　EMEA ガイドライン 
　1.1　ガイドラインの適用範囲 
　1.2　毒性学的背景 
　1.3　遺伝毒性不純物に対する推奨される評価法と基準 
　　1.3.1　遺伝毒性の閾値に関するメカニズムについて十分な根拠がある遺伝毒性不純物 
　　1.3.2　遺伝毒性の閾値に関するメカニズムについて十分な根拠がない遺伝毒性不純物 
　　1.3.3　毒性学的懸念の閾値の適用 
　1.4　EMEA ガイドラインに対するQ&A 
2.　FDA ドラフトガイダンス 
　2.1　適用範囲 
　2.2　FDA ドラフトガイダンスにおける遺伝毒性不純物に対する推奨される評価法と基準 
　　2.2.1　遺伝毒性の可能性のある不純物に対する推奨される初期の評価アプローチ 
　　2.2.2　遺伝毒性および発がん性不純物に関する推奨される評価アプローチ

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