株式会社イーコンプライアンス

■Purpose of this book
◎This book was explained based on the experience of the author, who has been involved in PV work and guidance for many years at a major pharmaceutical company.
From the author's point of view, this book introduces the method of introducing QMS according to the process approach, the method used in the process, and the key points.
It presents an overview of methods and tools that the author considers particularly useful for a variety of measures.


■By the “INTRODUCTION”

The EU GVP Module I -Pharmacovigilance systems and their quality systems (hereinafter referred to as Module I) is a guideline that describes the requirements related to the quality system (hereinafter referred to as the quality system) in pharmacovigilance (PV) and has been published for over seven years. The PV departments of pharmaceutical companies with head offices or branches in the EU, the PV departments of their license partners, which have authorized medicines for human use in the EU, and the companies that outsource all or part of PV operations related to these medicines, (hereinafter, the PV Department of Pharmaceutical Company and the company outsourced PV operations are collectively referred to as an organization) developed a quality system according to Module I provision as a legal obligation.

However, many organizations have not yet fully introduced or maintained the quality system, and there are cases where fully understanding the requirements of Module I is not considered essential. Therefore, the quality system required by Module I and its construction are explained in this book.

The quality system referred to in Module I is substantially equivalent to the quality management system, and it is difficult to build and maintain the required level of the quality system from the requirements of Module I. Therefore, as supplementation with ISO9001 is indispensable, ISO9001, which is consistent with Module I, is used to compensate for the shortage. With the revision from 2008 to 2015 edition, incorporating recommendations into the requirements, deleting some requirements, reorganizing the clauses, etc. were conducted, but the essence has not changed since the 2008 edition.

This book is not an in-depth article explanation of Module I and ISO9001. However, it is organized according to the actual flow in building and operating PV systems and processes in the process approach. It would be greatly appreciated if the organizations that will build and operate PV systems and processes in the future, as well as those that have operated them, can review the current systems, process structures, and operations with reference to this book.

　ゴムのような性質を持ちながら、溶融成形・リサイクルが可能という特長を有するTPEは加工の省エネルギー・低環境負荷性の観点から現代のニーズにあった素材であり、今後も応用拡大が期待されます。
　TPEの主な用途である自動車内装材の分野では、質感の向上や成形加工プロセスのコスト・エネルギー低減の要望など、様々なニーズに対応するため、新たなTPEの材料・成形加工方法の開発が進展しています。また医療機器の分野では、ガラスと軟質塩ビが主体であった状況から、特有の要求特性・ニーズに対応したTPEへの転換が進んでいます。
　近年では中国をはじめとするアジア企業の参入と技術開発が進展しており、欧米の自動車メーカなどをはじめとする海外企業の積極的なTPE採用の動きも注目されます。
　本書では、TPEの技術と応用の最新トレンドを解説し、世界のTPE業界の現状を速習いただけるよう編集いたしました。さらに「需要が高まっている素材」や「今後の成長が見込まれる加工方法」など、随所で今後の展望・考察を解説しています。高分子材料メーカ、加工メーカ、TPEユーザ企業の方々の情報収集のお役に立ちましたら幸甚です。
（サイエンス＆テクノロジー編集部）

　近年、新規電子デバイスの開発や既存製品の更なる小型化・集密化が求められる中、電子デバイスの故障や信頼性の低下に直結する発熱・放熱問題の対策が喫緊の課題となっており、高度な熱輸送・冷却技術の開発が急務となっています。一例としてスマートフォンに着目すると、次世代通信規格「5G」の導入に伴う情報通信の高速化・大容量化や高機能化、IoT機器の同時接続・処理数の増加などにより、旧型の端末機器と比較し発熱量が急増しています。そのため、従来の熱対策技術では到底賄いきれず、対策としてアプリケーションプロセッサ（AP）/メモリ（DRAM）/ディスプレイなど、各種パーツの一つ一つにサーマルマネジメント技術が必要となっています。

　本書は、各種電子デバイスの発熱・放熱問題解決の一助となりうる熱輸送・冷却技術について、従来から実用化が進められ、近年更に進化を続けている「ヒートパイプ」をはじめ、「沸騰冷却」「磁性流体」「電気流体力学（EHD）」を利用した各種熱輸送デバイスの原理・開発動向から高機能化について、専門家による解説を幅広く掲載しました。加えて昨今、新しい熱輸送現象として注目を集めている「表面フォノンポラリトン」による熱輸送現象に基づく新たな試みや、「5G対応スマートフォン / ミニ基地局」の放熱対策部品について、具体的な製品事例を紹介しています。

　本書が電子デバイスの発熱・放熱問題を解決する一助となり、電子デバイスの更なる開発・発展のお役に立つ1冊となれば幸いです。

“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法（先）を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（GMP）”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法（先）を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

　本書は2016年に発刊し、多くの方にお読み頂いた同名の書籍の第2弾です。ぬれ性の高度な制御、実用的な超撥液表面処理技術は工業的にも学術的にも研究者を引き付けるテーマであり、近年の新たな研究開発例・情報を提供すべく、第2巻が編集されました。
　超撥水(油)化は、表面の微細凹凸構造とその疎水化処理によって実現されますが、微細凹凸構造の形成が高コスト・生産性に乏しい、凹凸構造が壊れやすく耐久性がない、長鎖有機フッ素化合物の使用が規制の観点から懸念されるなどの種々の課題により実用化されるケースは限定的でした。
　本書ではこうした課題の解決に向けた先進的な技術を掲載しています。摩耗に耐えられる凹凸構造、傷がついても内部から超撥水構造が露出するコーティングや、従来の樹脂・金属成形や塗装プロセスが適用できる手法、微細凹凸の精密な構造制御によって、疎水化処理が不要な方法など、特異な機能を有する表面のメカニズムも含めて解説されます。
　また、近年の多くの研究では転落角が意識された内容となっており、液滴の除去性に着目した滑液性表面技術開発が大きく進展しています。本書でも、液体のような平滑膜、アルミニウム表面の滑落性制御、新規フッ素樹脂膜、滑水シート、潤滑の概念を導入したSPLASH表面など、海外の研究動向も含めて新たな話題提供がなされています。

　超撥水・超撥油、滑液性表面処理技術・材料を開発されている方、自社素材表面への機能付与方法を検討されている方にお役立て頂けますと幸いです。（書籍企画担当者）

<本書のポイント>

・環境微生物管理の「アラート・アクションレベルの基準値設定」の管理概念
・微生物汚染の「MAL/ACL/AALの管理方法」と逸脱時の対応、数値設定の考え方
・環境モニタリングにおける「微生物迅速試験法」の活用と導入の価値
・適切な微生物管理を行うための「汚染管理戦略、品質レベル」
・最終滅菌法による医薬品製造について「滅菌条件設定」と「バイオバーデン管理」
・微生物管理における「査察・監査」の指摘傾向、効率的なアプローチ
・「非無菌医薬品」における製造環境管理、微生物学的な問題点と製造所への指摘事項の具体的事例
・3極局方で統一された微生物試験法のバリデーション実施の留意点
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　-エンドトキシン試験、無菌試験、微生物限度試験-
・PIC/S GMP のAnnex 1 改訂ドラフトにおける「製薬用水」の要件
・「培地充填試験(プロセスシミュレーション)」の実施上の留意点と許容基準
・局方改正による収載義務,「第十八改正薬局方の指針」における微生物との関連
・エンドトキシン法の最新トピックス -組換え試薬の性能検証,新規技術による不活化法-
・「細菌」と「真菌」における微生物の培養/同定について

書籍構成＆各章のポイント

バイオ医薬品におけるCTD-CMC M３の各要素について
審査報告書での当局の視点をふまえ、筆者の観点から数多くの提示例を示す!

▼第１章　CTDの構成と記載整備の概要
日本固有の審査と承認の問題を踏まえてCTD の構成と項目毎の記載整備の概要を説明する。

▼第２章　特性解析と標準物質
製造販売承認申請書の添付資料モジュール３の「特性」とその内容に関連する「標準品又は標準物質」の記載について解説する。（この項の構成は，「3.2.S.3.1　構造その他の特性の解明」と「3.2.S.3.2　不純物」で，標準物質及び原薬のロット分析の結果を踏まえて説明することになる。）

◎PMDAの審査報告書から分かる当局の検討項目及び筆者の見解（「構造解析」・「不純物」・「標準物質」項）
◎分析法の各試験項目：試料調製手順，分析操作手準及び解析方法の要点
◎一次標準物質と常用標準品の2 段階の運用例：
一次標準物質設定のための特性解析の分析方法例や、一次標準物質/常用標準品の調製方法、適格性試験、更新方法、標準物質の設定における注意点等

＜こんな疑問に答えます＞
・一次構造の確認はどのように行えばよいのか？
・バイオシミラーの一次構造の確認では先発との比較だけでよいのか？
・バイオ医薬品の特性解析・構造決定のデータは、標準物質の設定と区別できるか？
・特性解析に公知情報を利用する際の注意点は？
・常用標準物質と一次標準物質で別々に管理する項目はあるか？
・目的物質関連物質の取り扱いはどのようにすればよいのか？
・なぜ、バイオ医薬品では常用標準品が必要となるのか？
・常用標準品と一次標準品とで異なる管理項目はどのように決めればよいか？
・一次標準物質と常用標準品の運用の仕方や、標準物質の更新時には何に留意すべきか？
・原薬の製法変更を行った場合の製剤での同等性確認はどこまで必要なのか？

▼第３章　規格及び試験方法
同じ抗体であっても品質試験項目は同じにならず、それぞれの製造方法の一貫性及び工程管理の方法に基づいて出荷試験にふさわしい試験方法と規格を定めることになる。製造販売承認申請書の添付資料モジュール３の「3.2.S.4原薬の品質」の項の構成のうち，原薬及び製剤の「規格及び試験方法」の記載について解説する。

◎妥当性の根拠をふまえ、抗体医薬品の試験項目毎に原薬及び製剤の規格と試験方法の記載例を提示
◎PMDAの審査報告書から分かる当局の検討項目及び筆者の見解（「構造解析」・「不純物」・「標準物質」項）
◎「含量（タンパク質量）」「性状」「確認試験」「示性値」「純度試験」「エンドトキシン」「微生物限度」等々、
各試験項目毎に、筆者の観点から留意すべきポイントと多くの記載例を示す！　

＜こんな疑問に答えます＞
・パイロットスケールのデータだけで申請した場合のリスクは？
・製造実績が少ない場合の規格設定のリスクは？
・なぜ、設定範囲の広い規格は規制当局に受け入れられにくいのか？
・確認試験（定性試験）でペプチドマップ法を利用する場合の留意事項は？
・操作方法や試験条件にSOP の記述内容をそのまま記載する際の留意事項
・試験検査室のSOP に事前に定めておくべき内容とは？

▼第４章　分析法バリデーション
分析法バリデーションを実施することで，分析法の誤差が原因で生じる試験の判定の誤り（本来，不良品質として不適と判定すべき製品の試験結果が，使用する分析法が有する分析能/バラツキにより，誤って適合の判断をすること）の確率が，承認後の製品のライフサイクルを通じて許容できる程度であることを規制当局に対して科学的に説明することになる。

◎「確認試験」「示性値」「純度試験」「生物学的活性」「定量法」：試験法のタイプ毎の提示要件を解説！

＜こんな疑問に答えます＞
・分析法バリデーション・分析能パラメータの提示の目的
・試験方法がふさわしいとはどのように説明するのか？
・分析法バリデーションの判定基準はどのように設定するのか？
・不純物管理方法における定量限界付近での真度と精度の確認の必要性は？
・システム適合性試験の重要性とは？
・規格設定に必要とされる精度管理とは？
・試験法が相応しいとは？
・必要とする精度管理と分析法バリデーションの判定基準の差は？
・判定基準を満たせなかった場合、試験法の見直しは行えるのか？

▼第5章 製造
昨今の規制当局の意向は、製造方法の管理及び順守を正確に把握できるように
詳しい製造方法の記載並びに重要工程の説明や管理パラメータの根拠の提示を望んでいる。
製造販売承認申請書の添付資料・モジュール3の原薬及び製剤の「製造」の部の記載内容の要点について解説する。

◎原薬・製剤における各項目の記載において、多数の表データ例を紹介し、
各製造工程でのプロセスパラメータ及び工程内試験の管理状況とその妥当性の根拠についての記載例を示す
※提示の一例：
表●　WCB 融解及び種培養工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験
表●　拡大培養工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験（処置基準：培養液移送日）
表●　生産培養工程のプロセスパラメータ管理　⇒CPP を含むプロセスパラメータ
表●　未加工・未精製バルク溶液の工程内試験（処置基準及びIPC 規格）
表●　 ハーベスト工程のプロセスパラメータ管理/工程内試験（処置基準)
表●　 プロダクトプールの保存期間

（本書「はじめに」より）
本書では，日本での抗体医薬品の製造販売承認申請に提出する添付資料（CTD）のうち製造，特性解析，規格及び試験方法を中心とした品質管理の記載の要点について解説する。
欧米での治験申請では，臨床ステージ毎に原薬・製剤に関するCTD を規制当局に提出し，その都度，治験薬の臨床治験に使用することの製造管理及び品質管理の是非について審議を受ける。また，製法変更あるいは試験方法の変更を計画する場合には，変更申請により変更に伴う同等性の説明が了承されなければ，原則，変更された内容を反映した方法で得られた治験薬は臨床治験に使用できない。このため，欧米での製造販売承認申請時のCTD では，治験申請で提出したCTD 及びその審議に伴う回答書は，製造販売承認申請時のCTD の構成要素に含まれるため，開発期間中の変更履歴は，詳細な記載を割愛し，治験申請時の審議結果を参照する概略記載とすることが多い。……（中略）……

一方，日本では，一般的な医薬品の治験申請（治験相談）において原薬・製剤に関する製造並びに品質の詳細なデータをCTD の形式で提示することはほとんど行われておらず，製造販売承認申請時に初めてCTD を提出する。このため，臨床期間中に確認された治験薬での有効性及び安全性に関する品質の一貫性が，承認後の市販薬でも継続して確保されることを規制当局の審査担当者に十分理解してもらえるように，CTD の記載内容を整備する必要がある。つまり，ガイドラインで提示が義務付けられている検討項目を医薬品の開発において必要とされる最低限度の検討項目と解釈して申請に臨むことではなく，承認取得後のライフサイクルを踏まえたリスクアセスメントに基づいた品質の一貫性を当局に十分説明できる検討項目・判断基準を開発検体毎に設定することが開発企業にとっては重要となる。

　空気中の酸素を正極活物質として利用することにより高いエネルギー密度を有する金属空気電池。一次電池としては補聴器用のボタン型電池や非常用電池として既に市販されていますが、二次電池化に向けては多くの課題が残っています。近年、電気自動車や電子デバイスをはじめ、あらゆるモノに利用される電池に更なる性能向上が求められる中、金属空気二次電池はそのエネルギー密度の高さから「究極の二次電池」としてますます注目を集めています。
　本書では金属空気二次電池に関する最新の研究・開発動向について、負極材料別の各種金属空気二次電池の特徴・課題から、正極・電解質など部材毎の開発事例と高機能化への展開、電解質の種類によるセル形状の検討や機能最大化のためのスタック構造の設計、マテリアルズインフォマティクス（MI）を活用した電池材料の網羅的探索まで、専門家による解説を幅広く掲載しています。
　最後になりましたが、本書に快くご執筆賜りましたご執筆者の皆様に心から厚く御礼を申し上げますと共に、本書が金属空気二次電池の開発・発展のお役に立つ1冊となれば幸いです。