株式会社イーコンプライアンス

【2. 洗浄方法・清掃】

【Q７】GMP事例集では設定根拠へ考慮すべき要素として「当該洗浄方法の除去の困難さ」も挙げられているが、
具体的にどのようなことを指しているのか？
【Q８】使用する装置にCIPやWIPの機能を設定すべきか？
【Q９】手洗浄はどのようにして標準化することが可能であるか？（例:こすり洗いの強さなど）
【Q10】​手洗浄での洗浄バリデーションにおいて、どこまでの条件(水の量、すすぎ回数、洗剤の量など)を設定する必要があるか？
【Q11】製造室、廊下、保管室を清掃する場合の留意点を知りたい.
【Q12】洗浄手順は標準化されるべきか？その場合の具体的例も知りたい.

【3. ホールドタイム(CHT/DHT)】

【Q13】CHT,DHTはValidationとして実施する必要があるか？明記されたGLはあるのか.
【Q14】CHT,DHTを確実に設定しなければならない設備とそれほど必要のない設備の基準を知りたい.
【Q15】CHT設定においても3回の連続したデータが必要となるのか？
【Q16】CHTにおける評価項目事例にはどういったものがあるか？
【Q17】CHTに関して,最終的に溶媒で置換するものは微生物による汚染リスクはないと考え以下運用をしたが妥当であるか？
【Q19】DHT,CHT設定の際の参考として、具体的な日数等他社の動向が知りたい．(数日？ or 数箇月？)
【Q20】DHTにキャンペーン期間も考慮する場合、管理戦略をどのように考えたらよいか？
【Q21】SDT(SamplingDelayTime)・SHT(SampleHoldingTime)の管理について実際のところを知りたい.
（時間に影響を受ける物質を指標成分とする時のみ評価すべきか、どの物質であっても評価する必要があるのか等）
【Q22】ある査察において、CHTの設定はせいぜい4～5日と言われたとの話を聞いた.
長くて2～3週間程を設定できればと考えていたが多すぎるか？
【Q23】オートクレーブ滅菌する前にWFI洗浄した器具のCHTの設定を検討している.
設定のため器具保管後の清浄性を調査しようと思うが，どのような評価項目を設定すればよいか？
現状は，目視・エンドトキシンは必要、TOC・生菌数（滅菌するため)・導電率は実施しないことを考えている.
評価の考え方や，選定方法についてアドバイスが欲しい.
【Q24】CHTの検証については、菌の評価及びTOC等の評価で問題ないか？
【Q25】DHTの評価項目は何になるか？
【Q26】もしCHTを逸脱（オーバー)してしまった場合、どのような対応が必要になるか.
【Q27】衛生管理下にない状態でもCHTを設定する必要はあるか？またその場合の方法・手順についても知りたい.
【Q28】生産休止中のCHTは必要か？リスクがあるのは生産中のみの場合、生産中だけを評価するのではだめなのか？
【Q29】製造終了当日に洗浄することを規定する場合であっても，時間単位でDHTを規定するべきか？
【Q30】洗浄有効期間の起点について他社の動向が知りたい（CHT：洗浄開始日or洗浄完了日，DHT：製造開始日or製造終了日)
【Q31】多品目製造の治験原薬設備において，CHT及びDHTを設定しようと考えている．条件設定に向けた考え方を知りたい.
＜CHTの設定:2ヶ月のデータを元に1ヶ月に設定したい（前提：衛生管理下)＞
①サンプリングポイントの設定場所，設定する際の指標となる考え方/根拠を知りたい
【Q32】②製造施設内において，衛生環境でモニタリングすべき項目はあるか？
（例：CHT測定期間（2箇月間)の前後において，部屋内の塵埃，菌数を確認する必要性など)
【Q33】③非無菌原薬の製造において、CHTの管理対象は何を設ければよいか？（例：菌，塵埃，その他)判定基準の考え方は？
【Q34】複数な化学構造の変換工程がある原薬の製造工程において，弊社洗浄方法を3工程の製造を例に示す.……(中略)……
治験原薬は一度きりの製造の可能性があり上記の対応が実質困難で、DHTを設定しない工程も含む方向で考えている.
①工程3からフル洗浄間でDHTを設定しようと考えているが，査察等で指摘を受ける可能性はあるか？
【Q35】②工程終了から簡易洗浄までのDHT設定回避のための妥当理由があれば知りたい.
【Q36】③遠心機のような「非」封じ込め設備・装置の場合も必要であるか？
湿結晶が乾燥してしまうと施設内に曝露してしまうため，即時清掃が好ましいと考えている.
【Q37】④治験薬は1度しか製造しない可能性があり,洗浄ベリフィケーションを実施しているが、DHT設定は必要となるか？
【Q38】定期的洗浄有効性確認の実施要否判断に、「期間」ではなく「モニタリング結果」により判断するという事例はあるか？
　　またその場合のモニタリング項目を知りたい.
【Q39】定期的洗浄有効性確認を行う推奨期間はあるか?
【Q40】某国の査察で、テストピース検証による設定を認められなかった事例を聞いたことがある.このような事例は一般的か？

【4. 残留限度値・PDE値】

【Q41】毒性データに基づく残留許容値の不確実係数： F1,F3と同様F4も動物実験データから係数を設定すればよいのか？
【Q42】当社では、不確実係数のF1～F5に関しインタビューフォーム等から情報を収集しPDEを算出しているが、
バルサルタン錠のインタビューフォームでは、ラットによる反復投与毒性試験の結果が掲載され、
生殖能試験で毒性が認められなかったが、妊婦への投与の項で胎児に毒性が発現したと記載があった.
この場合、F4は、妊婦（人)の結果を使用したほうがよいか？
【Q43】■2019年3月に発表されたドーピング禁止物質の混入について■
１）某社は事前に毒性評価を実施していたのか？またドーピング指定薬物にも許容限度値のような設定値はあるのか？
【Q44】２）毒性閾値、洗浄基準値をクリアしても問題となったのはドーピング指定薬物だからか？
【Q45】4つの基準の中の最も厳しい値を採用した場合、当局からその根拠を求められたことはあるか？
【Q46】ASTM3106-F3218に記載あるように、毒性学的評価をメインに設定するべきか？
or  従来の評価項目(10ppm、0.1％など)に追加すべきか？
【Q47】CMOのため、製販からPDE値を提供されないケースが多い。
長期収載品等でインタビューフォームに毒性試験の情報が十分に掲載されずPDE値が得られない場合であっても、
カテゴリー4以上のものについては昨今のPDEを用いた基準値設定を行うべきであるか？
【Q48】PDEからの残留許容値の設定について、原薬Aの毒性試験の情報がLOAELしか得られていない場合、
算出式のF=5でLOAELをNOELに補正する係数との理解で良いか？
NOELを用いることが出来れば、このPDEを用いた許容基準値は有用となるか？
【Q49】PDEから残留基準値を設定する際、毒性データが十分でない場合のPDE設定に関して教えてほしい.
【Q50】PDE値から1swab当たりの許容残留限度値(μg/swab)へ変換する方法を知りたい.
【Q51】一般に、毒性評価のPDE値(公的な値)はどこから入手できるか？
【Q52】PDEを算出する場合のデータ不足時等の追加係数はどのガイドラインを参考に判断すればよいか？
【Q53】毒性情報がLD50のみの場合、どのように許容値を算出すればよいか？
【Q54】仮にPDEを採用して安全係数をかける場合、その安全係数についても根拠が求められるのか？
（※例：ICHQ3D（元素不純物)のガイドラインからPDEの30%を採用する等。
この場合、そもそも洗浄に関するガイドラインからの引用ではないため、リリー基準を採用する方がより一般的なのか？）
【Q55】共用設備を複数使用する場合、総面積を算出するとのことだった。つまり前製品で設備A→設備Bを使用、
後製品で設備A→設備B→設備C→設備Dを使用する際、A+B+C+Dの総面積がワーストケースとなるが、
前製品でC,Dを使用しないことが確定されていれば、A+Bを総面積として問題ないか？
【Q56】現状設定している洗浄方法では限度値をクリアできない場合の対処法について知りたい.
例えば、残留許容限度値は，同一ラインでの製造品目が増えること等で徐々に低下していくが，
過去実施したCVの結果を下回ってしまった場合の対処はどうすれば良いか．
【Q57】限度値の計算に使用している共用設備の表面積について：
薬液の調製を同一設備の前製品と後製品で異なるバッチサイズ(液量)で使用している場合、共用面積は少ない液量となるのか？
※例えば調製タンクの表面積が15,000cm2、前製品製造時のタンク接触面積が10,000cm2、
後製品製造時のタンク接触面積が1,000cm2の場合、共用面積は1,000cm2としてもよいのか？
【Q58】個々の品目のPDE設定に関して、毒性学者による設定が難しい場合、算出に用いた根拠の資料等を残すことで対応は可能か？
【Q59】算出した残留限度値が分析による検出限界以下となってしまった場合、どのような方法で残留量を確認するとよいか？
【Q60】残留限度値の設定について、従来の３つの基準と毒性に基づく算出にて計４つを限度値候補として評価し、
うち最も厳しい基準を採用すればよいとの考え方がある.
つまり一度でも毒性評価を実施しておけば、厳しくする際の基準設定の根拠は当局からあまり求められないとの理解で良いか？
【Q61】治験薬について、LD50の情報等が特に無い場合、シングルユースシステムでの製造を第一優先にした方が良いのか？
【Q62】治験薬製造をする際の代表的な残留許容基準値の設定方法について知りたい.
（情報が十分になくとも、毒性情報のLD50が得られる場合にはPDE値を無理やり算出し、
目視限度基準と比較してワースト値を求め、残留許容基準値として採用する？）
【Q63】接触総表面が大きくなり、検出限界以下の限度値となることが実際にある.この場合,どのように対応すべきか.
【Q64】洗浄剤のPDE値はどこから入手できるか?もし入手できない場合はどのようにすべきか？
【Q65】洗浄毎にサンプリングを行い残留限度値を評価する場合にもバリデーションは必要か？
【Q66】非接触部分の残留評価を行う場合、許容値の設定（飛散性の評価基準、洗浄後の評価基準)はどのように設定するべきか？
【Q67】微生物の限度値として、何を参照すればよいのか？
【Q68】基本、表面積は総面積から許容値算出しているが、外用剤については経皮から吸収されることから設備毎に算出している.
さらに具体的な最小投与量が設定できないため、当該設備使用時の製剤の0.1%許容値として設定している.
この考え方は問題はないか？

【5.  残留物評価・サンプリング】

【Q69】TOCまたはTCは、洗浄の有効性を評価する際に交叉汚染物質を検出するために許容される試験法であるか？
【Q70】カプセル充填機内の残留物のチェック方法→スワブ式、リンス法、目視、もしくは別の方法で行っているのか？
【Q71】スワブ由来のコンタミに関して、現在酸化チタンを洗浄指標として検討している.
拭き取ったスワブを酸分解し、ICP-AESで測定する方法を考えているが、
スワブ自体に微量のチタンが含まれているためブランクでもピークが出てしまう.
この場合、酸化チタンは、洗浄指標として適切ではないと考えるべきであるか.
【Q72】リンス法における添回収実験におけるワーストケースをどのように考えたらよいか？
【Q73】リンス法での洗浄時、液中の残留物を測定し、それが規定値になるまで行っている.
（例：4回で適合したなら4回、5回目で適合したなら5回でよしとする）
実際、これは受け入れられる考え方であるか？
【Q74】監査において、製剤の有効成分に加えてTOC測定を求められることが度々見受けられる.
TOCで賦形剤などの残留確認をすることが求められるか？
【Q75】洗浄バリデーション実施時のスワブポイント外で不適になった場合の考え方について教えて欲しい.
【Q76】微生物の測定のサンプリング法について教えて欲しい

【6.  回収率】

【Q77】スワブ法の補正率をどのように設定しているか，他社の動向を知りたい．（何人で検証？，n数？等）
【Q78】スワブ法での回収率が悪い場合、補正係数をかけることをどの程度許容されるか？
【Q79】スワブ法における回収率の確認において、必ずｎ3が必要なのか？70％程度以上の回収率であれば、ｎ1でも問題ないか？
またｎ3が必要であった場合、どの程度のその相対標準偏差が必要なのか？
【Q80】スワブ試験のSUSの回収率の検証にて、十基の材質はSUS304、SUS316など、いくつかの種類がある。
回収率を検証する際に、それぞれの材質で回収率を検証することが必要か？
【Q81】当社で用いる製造設備の材質は数十種類存在し、各製剤にて全材質に対し回収率試験を実施すると膨大な時間を要する.
全ての材質、全ての製剤に対して回収率を求めるのが理想だとは思うが、以下のワーストケースアプローチは可能であるか？
【Q82】回収率を測定する際に、当社ではSUS板に薬液を塗布・乾燥後、実際に使用するスワブ材及び抽出操作を行っているが、
塗布する溶液から算出される残留基準値が、HPLC等で検出限界付近であるケースも多々ある.
この場合、抽出液の濃度はあくまでも想定される残留基準値を使用して行うのが良いのか？
【Q83】査察において、標準液による回収率の検討ではなく、製剤を使用した回収率の検討が必要との指摘を受けた.
製品の特性上、以下の対応にならざるを得ないが、適切であるか？

【7.  目視確認】

【Q84】「目視で清浄」について、どのように確認すべきか？その判定基準を洗浄作業員へどのように理解させればよいか？
【Q85】EU-GMPの「10.洗浄バリデーション」項目内の10.2には、
“清浄度の目視確認は、洗浄バリデーションにおける許容判断の重要な要素であるが、
一般的には、この基準のみを使用することは許容されず、許容される残留結果が得られるまで、
繰り返し洗浄および再試験を行うことは許容できる方法とは考えられない. "との記載がある。
では、バリデーションではなく通常生産時の管理として、目視確認した時に洗い残しがなくなるまで洗浄し、
日常管理するというのは可能であるか？
【Q86】スワブ結果では、残留許容基準より十分低い値でも，人によって許容基準よりも低いレベルまで目視で検出できる場合がある．
上記状況にて目視不適であった場合，その洗浄手順は不適とすべきか．
【Q87】ルーチン製造後の目視確認にて、作業者の目視確認適格性の評価は必須か？またどのくらいの頻度で行う必要があるか？
【Q88】日々の洗浄後の目視確認をする作業者クオリフィケーション・適格性確認の手法はどのように行うべきか？
テストピースに代表の薬剤を既知量添加の場合、照度や検査時間、使用テストピースは製造設備の主要な材質でOKか？

【8.   バリデーション】

【Q89】【定期的な再バリデーションについて】
●バリデーションは原則３回（ロット）と聞くが、再バリデーションにおいても各設備で３回の検証が必要なのか？
●弊社では定期的な再バリデーションを５年の頻度で実施しているが、どの程度の頻度であるべきか一般的な傾向を知りたい.
（「ライフサイクルを通じた～」という文言を良く耳にするようになったが、実際にはどの様に考えれば良いか悩ましい.）
【Q90】ワーストケースでのDHTの設定やサンプリングポイントの確認等、
設定根拠のデータ取得に関しても、3回のバリデーションが必要であるか？
（その後の実製造時での洗浄バリデーションは3回行う予定である）
【Q91】洗浄プロセスがバリデーションの対象であることは理解しているが、毎回洗浄後に適切に残留評価しているのであれば
恒常的に品質を保証することができているといえるため、バリデーションは必要ないといえるのではないか？

【9.  リスク分析・リスクマネジメント】

【Q92】リスク分析に基づいてグルーピングを行い、代表品目のみで洗浄バリデーションを実施することは許容されるか?
【Q93】製造装置のワーストケースはどのように考えるべきか？構造等を点数化しにくい装置はどのようにリスク評価を実施するか？
【Q94】リスクマネジメントでのリスク特定時、特性要因図を利用する場合、４Mはどのような評価項目を追加すればよいか？

【10.    文書・記録】

【Q95】洗浄の記録として、どこまで記録をすることが求められるのか？(使用した器具、洗剤、洗浄溶媒（流量・時間・水温）など).
手洗浄の記録とCIPの記録で求められる内容の詳細は異なるとは思うが、全体としての考え方を知りたい.
【Q96】洗浄記録の範囲:運搬台車の車輪を洗浄した記録まで必要なのか？また運搬台車の管理も必要か？
【Q97】洗浄バリデーションマスタープランの個々の記載事例を知りたい.
【Q98】洗浄記録として、洗浄した記録は残しているが、洗浄後に目視確認をした記録まで残していない.
本来、洗浄行為としては洗浄後の目視確認までを一連の作業とすべきであるか？状況は以下の通りである…(省略)

【11.    キャンペーン生産】

【Q99】キャンペーン生産時の洗浄バリデーションは、必ず全製品で実施するべきであるか？
【Q100】キャンペーン製造数の検証回数について，なるべくなら少なくしたいところであるが、実際どの程度の実施が必要であるか？
【Q101】連続製造(キャンペーン製造）はスケール関係なく何ロットでも問題はないか？
【Q102】キャンペーン生産時にロット間の洗浄を行わない場合、ロット間の残渣が気になっている.
ロット間の残留評価を行う場合、残留許容値はどのように設定するべきであるか？
【Q103】＜CMO等で受託元のデータ取得に限りがあるケース＞
キャンペーン製造の最大ロット数設定の際、根拠に用いる洗浄バリデーションのデータを繰り返し3回取得することが難しい.
この場合の考え方は？

【12.    専用ライン】

【Q104】専用設備での洗浄は必要か？
【Q105】原料を切り替えた時に洗浄は必要か？
【Q106】専用設備を洗浄する時の評価対象は何か？
【Q107】専用設備の洗浄は、原料仕込みから製品までのすべての工程で必要か.精製工程のみではだめなのか？
【Q108】専用ラインでの洗浄バリデーションの評価対象はどのように設定するべきか？
【Q109】専用ラインであるが、残留性を評価するように指摘を受けた.この場合、残留限度値をどのように設定したらよいか？

【13.    微生物管理】

【Q110】非無菌施設／設備において、「菌管理」の必要性はどの程度あるのか？
【Q111】無菌製剤製造エリアの洗浄バリデーション実施における留意事項を教えて欲しい

【14.    その他・医療機器】
【Q112】「機械や部品の劣化」を気にする場合、「機械」「部品」の予防保全は必要か？
【Q113】PIC/S GMP PartIの5.22には「交叉汚染の対策とその効果を定期的に照査すべき」との記載がある.
この「照査」とは再バリデーション実施のこと？または、交叉汚染が実際に起きていないかを確かめるため、
製造した製品に前回製造した製品の混入が許容値以下であるかどうかを製品を実際に検査して調査するとの意味か？
【Q114】洗浄作業員に対する教育訓練方法の良い具体例が知りたい.
【Q115】医療機器に対する洗浄バリデーションについて、どのように考えたらよいか。
【Q116】単回数の使用を見込む脊椎インプラントについて、洗浄バリデーション実施時に参考すべき業界ガイド等の推奨はあるか？
（例：再使用を鑑みたAAMI TIR30を参考とすべきか、又はISO19227のように整形外科用インプラントのクリンネスの要求事項を参考とすべきか、等）