株式会社イーコンプライアンス

医療機器の認証・承認に関する薬事申請では、生物学的安全性試験は、普遍的なホリゾンタル規格となっており、基本要件基準にも不可分の必須要件となっている。医療機器の生物学的安全性評価に関する国際規格ISO10993シリーズは、医療機器の国内規制とも密接に関連している。今般ISO10993-1医療機器の生物学的安全性試験に関する一般要求事項が、 2018年に改定され、本国際規格の改訂により、JIS規格（JIST0993-1:2020）が2020年に発刊された。本JIS規格の改訂に伴い、令和2年1月6日付け薬生機審発0106第1号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長通知「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的な考え方の改正について」及び 令和2年1月6日付け薬生機審発0106第4号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方に関する質疑応答集（Q&A）について（その2）」が発出された。
　従前の「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的な考え方について」（平成24年3月1日付け薬食機審発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知。以下 ２０号通知（通知上は旧生安性通知））に比べて大幅な改定となっている。 医療機器の使用により生じる潜在リスクからヒトを保護するため、ISO10993-1及び国内ガイダンス基本的考え方において、生物学的安全性評価の基本的な考え方が示されている。 生物学的安全性試験は、動物愛護の観点から、①物理学的、化学的試験、②in vitro試験等の代替試験、③in vivo試験の順に検討することが基本的な考え方で推奨されている。まず 物理学的、化学的情報を収集した上で、必要な代替試験およびin vivo試験の実施要否を判断することが求められており、化学的情報の収集手段である“ケミカルキャラクタリゼーション”がISO10993-1におけるアプローチフローの最初のステップとして重要視されている。
医療機器に由来する化学物質情報を収集するためのケミカルキャラクタリゼーションはISO10993-18に示されている。これだけでは、医療機器の生体適合性を評価できないため、収集された化学物質の毒性学的リスクをISO10993-17を参照して評価することで、生体適合性評価として機能する。具体的には、生物学的安全性試験が、抽出物に対して生体が反応するかどうかで評価するのに対し、ケミカルキャラクタリゼーションと毒性学的リスク評価は、抽出液に含まれる成分の種・量を化学分析で求める。その上で文献情報などを用いて推定検出成分毎に設定した閾値（曝露許容量）との比較により、医療機器の安全性を評価する。なお ケミカルキャラクタリージョンに基づいた安全性評価は確立された方法論が存在する訳ではなく、このため個々の医療機器毎に評価手法と適切な分析手法が求められる。 不明な点については、医薬品医療機器総合機構の事前相談を有効活用することとなる。

生物学的安全性試験では、できる限り動物試験を削減し、適切な代替評価を行うことが必要となる。文献データや既承認品との同等性等に関する情報を最大限活用し、試験の実施を省略する妥当性について十分考慮した上で、動物試験を実施せざるを得ない場合についても、 In vitro試験による代替法積極的に選択することが推奨されている。
　例えば、発熱性試験では、欧州ではすでに導入されているin vitro 発熱性試験である Human-Cell based Pyrogen Test(HCPT)については、国内においても性能試験が終了し、生物学的試験の基本的考え方の第7部に「発熱性物質試験」に参考事例として記載されている。なお ウサギを用いた発熱性物質試験、HCPT、エンドトキシン試験は、それぞれ 測定原理及び検出できる発熱性物質の範囲が異なっている。試験目的に応じた適切な試験法を選択することを規定しているため、少なくとも国内におけるウサギを用いた発熱性物試験のHCPTへの移行は今後の課題となっている。
医療機器の皮膚刺激性試験は、医療機器の単回、反復あるいは連続使用による局所的な非得意的炎症反応を引き起こす試験法である。従来 医療機器の刺激性は動物を用いた皮膚一次刺激性試験、皮内反応試験および眼刺激性試験等のin vitro 試験により評価されている。
2016年に RhEモデルを用いたRRS（ラウンドロビンテスト）の実施し、in vitro 試験法を含む医療機器の刺激性試験法が2021年に公表される予定である。
　従来 認証案件の生物安全ですが、１例として、これまで３点セット（皮内、細毒、感作性）だった体内体外連結機器の組織接触・一時的接触は＋発熱、急毒の２点が追加になり５点セットになりました。他にも粘膜接触・短中期接触品は３点セット（皮内、細毒、感作性）＋発熱、急毒、亜急性、埋植が追加になっています。
　認証モノで海外製品の場合、相変わらず３点セットの試験レポートしか送られて来 ないケースもあると聞いており、＋αの試験（または評価）をどうするのか、経過措 置期限（2022.12末）までにと検討が必要かと思っております。
海外でもISO10993-1（2018）が浸透し、全レポートが来れば問題ないかもしれません。

１．ISO10993-1 :2018＆JIST0993-1:2020-改定の目的とポイント

２．ISO109931-: 2018、JIST0993-1:2020の注目箇所
　(1) 評価の第１プロセス
　　　物理学的・化学的情報の収集（新規追加）
　　　既承認品との生物学的同等性の理論構築
　　　形状や表面構造の特性情報を収集
　(2) 新規追加試験及び星取り表
　　　材料由来の発熱性、慢性全身毒性、がん原生、生殖発生毒性、生分解性
　　　エンドポイントに改定
　　　刺激性試験
　　　血液適合性試験（全面改訂）

３．生物学的安全性試験に関するリスク分析評価
　－医療機器の生物学的リスク分析（計画書）
　－医療機器の使用目的・ハザードの特定・ハザードに対するリスク推定
　－リスク評価
　－リスクアセスメントの実効
　－残留リスク（容認可否、設計検証）

４．生物学的安全性評価に関連通知の改定ポイント
　－ガイダンス通知  （2020年1月6日）
　－Ｑ＆Ａ（その2）（2020年1月22日）

５．製造販売申請時の注意点と運用

６．質疑対応

【講師】　　株式会社名優　研究開発部部長　橋本 章（はしもと　あきら） 氏

【経歴】

・前 株式会社ホギメディカル 学術部 部長、研究開発部 部長
・日本医療用縫合糸協会 監事
・日本医療機器産業聯合会 法制委員会委員、審査関連分科会委員、承認基準分科会委員
　　　　　　　　　　　　　　　　　非能動医療機器ＷＧ委員、生物学的安全性試験WG委員
　　　　　　　　　　　　　　　　　ISO 10993シリーズJIS化検討委員
〃 　　　　　　　　　　　　　　　QMS委員会委員、材料保険委員会委員
・MT JAPAN ＱＭＳ委員会委員
・日本医療用縫合糸協会 法制委員会 ・QMS委員会・材料保険委員会 主査
・日本医療機器学会滅菌技師認定委員会委員
・ISO/TC198 WG2放射線滅菌、WG5滅菌用語
・ISO/TC198 WG4 BI（バイオロジカルインジケータ）, WG6 CI（化学的インジケーター）
・ISO/TC918 WG7滅菌包装 前主査、WG12 再生医療機器に関するWG
・日本環境感染学会 委員
・職業感染制御研究会 PPE作成委員

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