株式会社イーコンプライアンス

最近グローバルの規制当局は、医薬品企業・医療機器企業に対する電子記録・電子署名（ER/ES）の査察を活発に実施しています。
米国においては、1997年8月20日に21 CFR Part 11が施行されました。
また本邦においては、平成17年4月1日に「医薬品等の承認又は許可等に係る申請等における電磁的記録及び電子署名の利用について」（ER/ES指針）が発出されました。

Part11は、発出されてから25年以上が経過しました。
その間、FDAはPart11に対する期待を述べ、指導を変更してきました。
しかしながら、Part11は一度も改定されていません。
すなわち、最新のFDAの期待や指導とPart11の要求事項には齟齬があります。

さらにPIC/Sにおいても、2013年1月1日に「PIC/S GMP Annex 11 Computerised Systems」が改定されました。
PIC/S GMP Annex 11は、21 CFR Part11への回答書と位置付けられ、最新のFDAの電子記録・電子署名に関する期待と指導を盛り込んだものとされています。

特にExcelを用いた、品質試験記録、品質試験成績書、出荷判定などは、要注意です。
なぜならば、Excelではセキュリティが十分ではなく、監査証跡も残せないからです。
再印刷し、バックデートでサインを行うといった不正も疑われます。
多くの製薬会社では、記録を電子で作成し、印刷したものに手書き署名（捺印）を行うといったハイブリッド運用を行っています。
ER/ES査察では、このようなハイブリッド運用において、紙が正か、電子が正かが問われます。
これまでほとんどの製薬会社では、紙を正としてきました。
しかしながら、今後はほとんどの場合、電子が正と判定されることになるでしょう。

また、昨今ではPart11やER/ES指針に加えて、データインテグリティに関して規制当局は重要視するようになりました。
いったい、Part11やER/ES指針対応とデータインテグリティ対応では、何が異なるのでしょうか。

Part11、ER/ES指針、ANNEX11は、非常に難解です。
本セミナーでは、電子記録・電子署名に関する規制要件を初心者にも分かり易いようにやさしく解説いたします。

<ポイント＞
◎クラウド利用時においてCSVを行う際の留意点と
　利用形態（IaaS，PaaS，SaaS）に分けたCSVアプローチ
　～IaaS、PaaS、SaaS：利用形態からみるそれぞれの対応とは
　～CSVに対する戦略を立て、社内ガバナンスを利かせ、効率的に取組むことにより
　　CSVだけでなくシステム全体が見える化できる
◎クラウド利用時における外部委託業者管理の適切な方法
　～クラウドベンダーやデータセンター等の外部委託業者を利用することになるが、
　　どのように管理すべきか
◎クラウド利用での運用開始と同時に生成が始まる電子データに対する
　データインテグリティ対応が重要
　～電子的に生成されるデータの運用・管理が重要になる
　～電子化にすることによるリスクはどうなのだろうか
◎クラウド利用において規制当局が示すガイドライン／規制などにどのように対応すべきか
　(CSVや電子記録/電子署名規制)
　～改正GMP省令、PIC/S Annex11、FDA Part11、ER/ES指針などから見るクラウドCSV対応とは
　～セキュリティやデータの管理，コスト，契約条件，サポートなど留意すべき事項
◎クラウドを利用する際のリスクの洗い出しとその対策とは
　～データの信頼性が求められ，データのセキュリティとプライバシーが非常に重要である
　～データの暗号化，アクセス制御，監査ログの確保などのセキュリティ対策が不十分な場合，
　　GxP要件に適合することが難しくなる
◎クラウドシステムのバリデーションや変更管理は十分か
　～クラウドプロバイダがシステムのバリデーションや変更管理のプロセスを適切に実施しているか
◎クラウド基盤適格性評価計画書作成のポイント
　～システムの目的，適用範囲・適用規制要件，関連文書，システム全体への要求事項，
　　機能要件，データ管理に関する要件，セキュリティに関する要件，
　　クラウドプロバイダへの要件などを検討し，どのようにURSとしてまとめるか
◎クラウド系ITシステムのFDA査察対応のポイント
　～ソフトウエア供給メーカー及びプラットフォーム供給メーカーに対する管理体制の構築が非常に重要
◎GMP工場事例紹介
　～スマートファクトリー実現にあたっての工場デジタル化施策事例及び
　　コンピューター化システムバリデーション/ データインテグリティ対応を含むクラウド下での
　　システム導入について紹介

2021年8月1日にGMP省令が改正され、それに伴い「バリデーション基準」が「バリデーション指針」に改定されました。
「バリデーション指針」は、国際標準であるPIC/S GMP Annex 15「適格性評価とバリデーション」に整合されました。

PIC/S GMP Annex 15 「適格性評価とバリデーション」は、2015年10月1日から改定され、Annex11（コンピュータ化システム）、Annex13（治験薬）との整合性や、ICH-Q8、Q9、Q10との整合性を考慮されました。

プロセスバリデーションについては、2011年のFDAのガイドラインの改定を皮切りに、大きな変革がありました。
製薬企業におけるコンプライアンスコストの上昇は、最終的に患者負担になるため、バリデーション実施に対する負荷を軽減する必要がありました。
そこでベリフィケーションという概念が導入されています。
バリデーションとベリフィケーションはいったい何が違うのでしょうか。またそれぞれの特徴やメリット、デメリットは何でしょうか。

またクオリフィケーション（適格性評価）とプロセスバリデーションの関係はどのようなものでしょうか。
さらにコンピュータ化システムバリデーション（CSV）とクオリフィケーションとプロセスバリデーションの関係はどのようなものでしょうか。

Annex15に記載されている用語はその理解が難しく、新しい用語も増えています。
用語の定義を正しく理解することは、極めて重要です。

現在の製薬工場における施設・設備・装置・機器・ユーティリティのほとんどはコンピュータ化（自動化）されています。
PIC/S GMP Annex11 コンピュータ化システムは、2013年1月1に改定版が施行されました。
コンピュータ化システムにおいての要件にも留意しなければなりません。

製薬工場（GMP）におけるCSV実施の大半は、構造設備や分析機器です。
しかしながら、これまで構造設備や分析機器のCSVについて具体的に解説したセミナーや書籍は皆無でした。
また多くの場合、IQ、OQは製薬企業ではなく、当該ベンダーが実施するというのが一般的になっています。

いったい、どういう風にCSVを実施すべきでしょうか。
構造設備や分析機器の特徴は、ハードウェアが中心で、比較的小さなプログラム（PLCやファームウェア）でコントロールされています。
また、ITアプリケーションと違って、その品質が直感的にわかります。
ITアプリケーションは、複雑かつ大規模なソフトウェアが中心であり、膨大なデータによるテスト（システムテスト、インテグレーションテスト等）を中心に実施します。
一方で、構造設備や分析機器は、DQ、IQ、OQ、PQといったQualification（適格性評価）が中心です。 これまで製薬業界では、プロセスバリデーションで使用されてきたDQ、IQ、OQ、PQといった用語を流用して、CSVを実施してきました。
ではCSVのPQとプロセスバリデーションは何が違うのでしょうか。

そういった、よく寄せられる疑問に答える形でセミナーを進めたいと考えています。
本Webinarでは、難解なバリデーションについて、わかりやすく解説いたします。

2021年8月1日にGMP省令が改正され、それに伴い「バリデーション基準」が「バリデーション指針」に改定されました。
「バリデーション指針」は、国際標準であるPIC/S GMP Annex 15「適格性評価とバリデーション」に整合されました。

PIC/S GMP Annex 15 「適格性評価とバリデーション」は、2015年10月1日から改定され、Annex11（コンピュータ化システム）、Annex13（治験薬）との整合性や、ICH-Q8、Q9、Q10との整合性を考慮されました。

プロセスバリデーションについては、2011年のFDAのガイドラインの改定を皮切りに、大きな変革がありました。
製薬企業におけるコンプライアンスコストの上昇は、最終的に患者負担になるため、バリデーション実施に対する負荷を軽減する必要がありました。
そこでベリフィケーションという概念が導入されています。
バリデーションとベリフィケーションはいったい何が違うのでしょうか。またそれぞれの特徴やメリット、デメリットは何でしょうか。

またクオリフィケーション（適格性評価）とプロセスバリデーションの関係はどのようなものでしょうか。
さらにコンピュータ化システムバリデーション（CSV）とクオリフィケーションとプロセスバリデーションの関係はどのようなものでしょうか。

Annex15に記載されている用語はその理解が難しく、新しい用語も増えています。
用語の定義を正しく理解することは、極めて重要です。

現在の製薬工場における施設・設備・装置・機器・ユーティリティのほとんどはコンピュータ化（自動化）されています。
PIC/S GMP Annex11 コンピュータ化システムは、2013年1月1に改定版が施行されました。
コンピュータ化システムにおいての要件にも留意しなければなりません。

製薬工場（GMP）におけるCSV実施の大半は、構造設備や分析機器です。
しかしながら、これまで構造設備や分析機器のCSVについて具体的に解説したセミナーや書籍は皆無でした。
また多くの場合、IQ、OQは製薬企業ではなく、当該ベンダーが実施するというのが一般的になっています。

いったい、どういう風にCSVを実施すべきでしょうか。
構造設備や分析機器の特徴は、ハードウェアが中心で、比較的小さなプログラム（PLCやファームウェア）でコントロールされています。
また、ITアプリケーションと違って、その品質が直感的にわかります。
ITアプリケーションは、複雑かつ大規模なソフトウェアが中心であり、膨大なデータによるテスト（システムテスト、インテグレーションテスト等）を中心に実施します。
一方で、構造設備や分析機器は、DQ、IQ、OQ、PQといったQualification（適格性評価）が中心です。 これまで製薬業界では、プロセスバリデーションで使用されてきたDQ、IQ、OQ、PQといった用語を流用して、CSVを実施してきました。
ではCSVのPQとプロセスバリデーションは何が違うのでしょうか。

そういった、よく寄せられる疑問に答える形でセミナーを進めたいと考えています。
本Webinarでは、難解なバリデーションについて、わかりやすく解説いたします。

滅菌において滅菌バリデーションの適用規格・薬機法を理解することは極めて重要です。
またPIC/S GMPでは無菌性の保証について厳格に要求しています。無菌原薬の管理、包装容器の無菌保証についても重要となります。

本セミナーでは、各滅菌、無菌性規格基準の動向とその背景、無菌性保証、パラメトリックリリース等の基本的考え方、各種滅菌法の基礎、特徴、滅菌バリデーションでの留意点、バイオバーデン管理等について要点を分かりやすく解説いたします。
また医薬品包装の最上位の滅菌を行う場合の滅菌条件の設定、管理のための科学的妥当性の検証である滅菌バリデーションの基礎についても解説します。さらに医薬品等における無菌性保証の動向について解説いたします。

滅菌において滅菌バリデーションの適用規格・薬機法を理解することは極めて重要です。
またPIC/S GMPでは無菌性の保証について厳格に要求しています。無菌原薬の管理、包装容器の無菌保証についても重要となります。

本セミナーでは、各滅菌、無菌性規格基準の動向とその背景、無菌性保証、パラメトリックリリース等の基本的考え方、各種滅菌法の基礎、特徴、滅菌バリデーションでの留意点、バイオバーデン管理等について要点を分かりやすく解説いたします。
また医薬品包装の最上位の滅菌を行う場合の滅菌条件の設定、管理のための科学的妥当性の検証である滅菌バリデーションの基礎についても解説します。さらに医薬品等における無菌性保証の動向について解説いたします。

2022年9月19日にPIC/S GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」が改定されました。
PIC/S GMP Annex Iは、2017年に12月20日にドラフト版が発行されてから、数回のパブリックコメントの募集を経てやっと最終化されました。
完全施行日は2023年8月25日です。ただし8.123項は2024年8月25日施行となりました。
今回のAnnex I 最終版は、EU GMPとPIC/S GMPの関連メンバーが共同で作成しました。なおEU GMP Annex Iは、2022年8月25日に発行されています。
改定版によっていったい何が変わったのでしょうか。また製薬企業におけるインパクトはどの程度のものでしょうか。

PIC/S GMP Annex Iが要求する無菌製剤管理の考え方はどういうものなのでしょうか。例えば、クリーンルームの清浄値とモニタリングの方法、管理基準値（アラート値、アクション値）の処置方法、汚染防止の考え方、製造用水の管理方法などなどです。
また、無菌医薬品の製造においては、リスクベースドアプローチが重要です。
リスクはどのように決定し、実践するべきでしょうか。

本セミナーでは、PIC/S GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」に関して、初心者でも分かりやすく解説します。

2022年9月19日にPIC/S GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」が改定されました。
PIC/S GMP Annex Iは、2017年に12月20日にドラフト版が発行されてから、数回のパブリックコメントの募集を経てやっと最終化されました。
完全施行日は2023年8月25日です。ただし8.123項は2024年8月25日施行となりました。
今回のAnnex I 最終版は、EU GMPとPIC/S GMPの関連メンバーが共同で作成しました。なおEU GMP Annex Iは、2022年8月25日に発行されています。
改定版によっていったい何が変わったのでしょうか。また製薬企業におけるインパクトはどの程度のものでしょうか。

PIC/S GMP Annex Iが要求する無菌製剤管理の考え方はどういうものなのでしょうか。例えば、クリーンルームの清浄値とモニタリングの方法、管理基準値（アラート値、アクション値）の処置方法、汚染防止の考え方、製造用水の管理方法などなどです。
また、無菌医薬品の製造においては、リスクベースドアプローチが重要です。
リスクはどのように決定し、実践するべきでしょうか。

本セミナーでは、PIC/S GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」に関して、初心者でも分かりやすく解説します。

情報が少ない欧州EMA・PIC/S査察について、

厚生労働省科学研究「ＧＭＰ査察手法等の国際整合性確保に関する研究」ＧＡＰ分析グループにも参画し、

海外査察に造詣が深い執筆者が、原薬に関するGMP管理のすべての問題を

査察官マニュアルだけでなく、実際の査察官の”生の声”をもとに、

あますところなく解説しております。
＜本文抜粋＞
原薬（API）に関するレギュレーション（ガイドライン）としてはQ7の他にICH Q11があるが、Q11は（製造販売）申請や登録要件などの薬事規制のハーモナイゼーションを主な目的としており、Q7とは趣きが若干異なる。例えばQ11は薬事規制上の目的で原薬(API)の出発物質や原料ソースの選択について、一般要件、合成原薬の出発物質の選択、半合成原薬の出発物質の選択、バイオテクノロジー技術等による生物学的製品の原料ソースの選択に係る要件を規定しており、これらに基づき、承認された薬事書類には出発物質が特定されることによってICH Q7に基づくGMPがどの時点から開始されるのかを明確に規定することとしている。
＜第7章 原材料管理を例としたPIC/S査察官のコメント例＞
2.1 原材料管理
原材料管理に関する重要な査察ポイントとしては，
1）使用する物質のカテゴリー（使用物質，原料物質，試薬，溶媒，プロセス補助材，包装材料，出発物質）の明確化
2）個々の物質についての規格の妥当性
3）供給者の評価（特に重要物質の場合は必須）
4）承認方法や権限及び変更管理の決済方法
5）受領・検疫の手順の確立と再使用を許諾するための要件の確立
6）サンプリング方法と試験項目（最低限ID 試験）の設定
7）分解，汚染もしくは交差汚染の防止のための保管条件の設定
　を挙げている。
　尚，受入試験については最低限1つのID 試験の実施を要件化しているが，ハザード物質や
毒性（高活性）物質等を取扱う場合，あるいは同一企業内での輸送に対しては
業者試験成績書の保有により受入試験を免除できるとしている。ただし，この場合には
免除した理由の正当性に関する適切な文書化と，（試験免除に伴う）受入時の外観検査や
業者成績書を含む関連書類の適切性のチェック等が確実に実施されることについて文書化が
必要となると考えられている。

＜リスクを”見える化”して評価・管理する！＞
　リスクは目に見えないところからやってくる。
　しかし、査察官が要望するリスクマネジメントがわかれば、対応が可能！
内容：
PIC/S GMPが要求するリスクマネジメントとICH Q9,Q10も考慮する品質リスクマネジメントの導入
　・製造/設備/ユーティリティのための品質リスクマネジメント
　・資材管理の一環としての品質リスクマネジメント
　・生産の一環としての品質リスクマネジメント
　・試験検査室管理及び安定性試験の一環としての品質リスクマネジメント
　・包装及び表示の一環としての品質リスクマネジメント
対象：
原薬（生物由来製品及び低分子医薬品）/製剤 /添加物に関する下記の担当者
　・製造部門及び品質関連部門の全ての部署
　・開発研究から製品の中止までの期間に、製造、試験、包装、調達、資材管理、保管、物流、施設、設備・機器、ユーティリティ、コンピュータシステムに従事する全ての部署
　・外部企業（受託製造業者、受託試験業者、受託保管業者（輸入代理店を含む）・受託物流業者、運送会社、提携会社など）
　・製品、材料及び品質サービスの供給業者（原材料の供給業者、ソフトウェアベンダー、各種サービス会社など）