株式会社イーコンプライアンス

最近になって、医療機器を米国FDAに510(k)によって申請した際、設計管理に関して厳格に審査されるようになってきました。多くの企業がFDAから厳しい指摘を受けています。
その理由は、医療機器の回収の過半数が設計問題であり、そのうちの90%までがソフトウェアの不具合によるものであるためです。
医療機器は、たとえ製造が適切であっても、設計に問題があれば安全な医療機器にはなりません。
FDAが設計管理を重視している所以です。
さらに、2016年2月には、ユーザビリティエンジニアリングのFDAガイダンス“Applying Human Factors and Usability Engineering to Medical Devices”が発行されました。
今後の医療機器設計ではユーザビリティエンジニアリングに関しても重要視されることになりました。

ISO-13485は2016年2月に改定され、その要求事項はFDA QSRとほぼ比肩されるものとなりました。
設計管理に関しては、設計ファイル（FDAのDHFに相当）を作成しなければなりません。
いったい、FDA QSRやISO-13485:2016に対応したQMSはどのように作成するべきでしょうか。

ISO-13485:2016においては、リスクマネジメントとしてISO-14971を参照しています。FDAもリスク分析に関して、厳しい要求事項を課しています。
リスクマネジメントは座学では修得することが困難です。
本セミナーでは、具体的なリスクマネジメント実施方法を実習により会得していただきます。

また、バリデーションについても非常に難解です。

1. 設計バリデーション（設計の妥当性確認）
2. プロセスバリデーション
3. 機器・装置のバリデーション（クオリフィケーション：DQ、IQ、OQ、PQ）
4. ソフトウェアバリデーション
5. 滅菌バリデーション

などその種類も多様です。
いったいどのように実施すれば良いのでしょうか。
設計バリデーションと工程設計とプロセスバリデーションの実施順序と相関関係はどのようになっているのでしょうか。
またどのようなQMSを構築するべきでしょうか。
本セミナーでは、実践を重視し、難解な医療機器の設計管理、リスクマネジメント、バリデーションについて実例をもとにわかりやすく解説を行います。
セミナー資料やQMSのサンプルは電子ファイルでご提供いたしますので、貴社におけるQMS構築や社内フィードバックにも有用です。

最近になって、再生医療が大学病院等での研究が飛躍的に進み、再生医療等製品に関する臨床研究・臨床試験が多く実施されています。
iPS細胞等よる再生医療は、日本が先端を走り、世界中の注目を集めています。
しかしながら、再生医療は、生きた細胞製品を扱うため安全性に関する課題も多いのはご承知の通りです。
そのため、再生医療等製品を製造するためには、十分な品質リスクマネジメントを実践する必要があります。
以前は、再生医療は、薬事法によって規制されてきました。
2014年11月25日から「医薬品医療機器等法（改正薬事法）」および「再生医療新法」が施行されました。
これに伴い、再生医療に関する省令・通知等も整備されました。
再生医療等製品（細胞培養製品）を製造販売する業者は、安全性を確保し、再生医療等製品の製造管理および品質管理を徹底し、再生医療等製品を市場に出荷するために様々な法令を学び遵守する必要性が出てきました。
　厚生労働省は、再生医療等製品を製造する際に「再生医療等製品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（GCTP）」と呼ばれる規制要件を施行しました。
再生医療等製品に関しては、医薬品とは区別したGMPが施行されてことになります。
諸外国でも、再生医療等製品に関するガイドラインの作成が活発に行われております。
また、構造設備（再生医療等製品を製造する設備、装置、システム等）に関しては、今般EU GMP Annex 15「適格性検証とバリデーション」が改定されました。これにより、再生医療のライフサイクル全般における、適格性検証（Qualification）、ベリフィケーション、バリデーションといった概念が大きく変わることとなりました。
　EU GMP Annex 15は、近い将来PIC/S GMPにそのまま採用されることは明らかです。
　本セミナービデオでは、再生医療製品の品質確保に必要な「再生医療等製品の製造管理および品質管理に関する基準（GCTP）」について、初心者にもわかりやすく解説します。
また施設に求められるGMPハード、GMPソフトに関する要件や品質リスクマネジメントに関する具体的な実施例等についても解説します。

これまでは投薬する際に、医薬品の選択は医師の経験や医学文献による知識をもとに行なわれてきました。
しかしながら最近の研究では、特定のバイオマーカ―を測定することにより、新薬が効くために必要な遺伝子やたんぱく質の異常が患者にあるかどうかを特定できるようになってきました。
効果が判然としないまま服用することもある新薬の使い方に変化が起きることでしょう。
コンパニオン診断薬が普及すれば、有効性の見込める患者への積極的な投薬が可能となり、患者のリスク低減・ベネフィット向上に資することが期待されています。
また、効能の期待されない医薬品や服用による危険が生じうる医薬品の投薬を防げるため、患者への副作用を減らせるほか、無駄な新薬への支出も抑えられます。
米食品医薬品局（FDA）は7月、製薬会社に対して、新薬と診断薬の一体開発を積極的に求めました。同様な動きが日本でも広がりを見せています。

薬剤に対する患者個人の反応性を治療前に検査することで、個別化医療（もしくはオーダーメイド医療）を推進するために用いられます。
コンパニオン診断は、薬剤効果や副作用の患者個人差を検査により予測することで、最適な投薬を補助することを目的として実施されます。
現在、世界中の製薬企業で開発薬のコンパニオン診断法同時開発が行なわれており、今後多くの分野でコンパニオン診断が行なわれるようになると期待されています。

FDAは、2014年8月6日に、Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff In Vitro Companion Diagnostic Devices（体外コンパニオン診断機器に関するガイドライン）を発行しました。
このガイドラインでは、新規に開発される医薬品は、薬効や副作用を投薬前に予測するためのコンパニオン診断法も同時に開発し、承認を受けることが推奨されています。

本邦においてもPMDAを中心に平成24年から「コンパニオン診断薬WG」が結成され活発な議論が展開され、革新的なコンパニオン診断システムの開発に向けて、規制上の環境整備が進められています。
平成25年には「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」といった課長通知も発出されています。

体外診断薬は、医薬品の側面と医療機器の側面を持っています。
医療機器であるため、設計管理が課せられます。また製造時において医薬品同様に構造設備の適格性評価やプロセスバリデーションを実施しなければなりません。
多くの医薬品企業においては、体外診断薬の設計開発は未知のものと思われます。
どのような規制に基づき、どのような設計開発を実施しなければならないのでしょうか。
またリスクマネジメントやCAPAについても手順を整備しておく必要があります。

本セミナービデオでは、日米の関連する規制要件を整理し、コンパニオン診断薬を設計開発するために必要となる規制遵守についてわかりやすく解説を行います。

PIC/S GMP Annex 15 「適格性評価とバリデーション」は、2015年10月1日から改定版が施行されました。
改定版Annex15では、バリデーションに関して、大きな変更が実施されました。
改定版では、2013年1月1日から改定されたAnnex11（コンピュータ化システム）、Annex13（治験薬）との整合性や、ICH-Q8、Q9、Q10との整合性を考慮されました。
Annex15の改定により、いったい何が変わるのでしょうか。また製薬企業や構造設備等の供給者にとってどのようなインパクトがあるのでしょうか。

プロセスバリデーションについては、2011年のFDAのガイドラインの改定以降、大きな変革がありました。
製薬企業におけるコンプライアンスコストの上昇は、最終的に患者負担になるため、バリデーション実施に対する負荷を軽減する必要がありました。
そこでベリフィケーションという概念が導入されています。
バリデーションとベリフィケーションはいったい何が違うのでしょうか。またそれぞれの特徴やメリット、デメリットは何でしょうか。

また適格性評価とプロセスバリデーションの関係はどのようなものでしょうか。
さらにコンピュータ化システムバリデーション（CSV）と適格性検証とプロセスバリデーションの関係はどのようなものでしょうか。

Annex15に記載されている用語はその理解が難しく、新しい用語も増えています。
用語の定義を正しく理解することは、極めて重要です。

現在の製薬工場における施設・設備・装置・機器・ユーティリティのほとんどはコンピュータ化（自動化）されています。
PIC/S GMP Annex11 コンピュータ化システムは、2013年1月1に改定版が施行されました。
コンピュータ化システムにおいての要件にも留意しなければなりません。

製薬工場（GMP）におけるCSV実施の大半は、構造設備や分析機器です。
しかしながら、これまで構造設備や分析機器のCSVについて具体的に解説したセミナーや書籍は皆無でした。
また多くの場合、IQ、OQは製薬企業ではなく、当該ベンダーが実施するというのが一般的になっています。

いったい、どういう風にCSVを実施すべきでしょうか。
構造設備や分析機器の特徴は、ハードウェアが中心で、比較的小さなプログラム（PLCやファームウェア）でコントロールされています。
また、ITアプリケーションと違って、その品質が直感的にわかります。
ITアプリケーションは、複雑かつ大規模なソフトウェアが中心であり、膨大なデータによるテスト（システムテスト、インテグレーションテスト等）を中心に実施します。
一方で、構造設備や分析機器は、DQ、IQ、OQ、PQといったQualification（適格性評価）が中心です。 これまで製薬業界では、プロセスバリデーションで使用されてきたDQ、IQ、OQ、PQといった用語を流用して、CSVを実施してきました。
ではCSVのPQとプロセスバリデーションは何が違うのでしょうか。

そういった、よく寄せられる疑問に答える形でセミナーを進めたいと考えています。また分析機器は、CSV実施よりもむしろER/ES指針対応の方が重要です。
その理由は、品質試験において分析機器から出力される電子記録は、出荷判定に用いられ、患者の安全性に大きく影響するからです。
多くの製薬工場では、まだER/ES指針対応が十分ではありません。

本セミナービデオでは、具体的なCSV成果物のサンプルを紹介し、実践的なCSVを学んでいただきます。
製薬企業の品質保証担当者、IT部門、構造設備や分析機器のベンダーにとって、必須のセミナービデオです。
また、製薬業界において、EXCELは臨床試験、製造販売後試験、製造、品質試験等で多用されています。
特にGMPにおける品質試験では、試験記録書や試験成績書の多くがExcelで作成され、出荷判定に用いられています。

しかしながら、EXCELではPart11やER/ES指針などには対応できません。
それは、セキュリティや監査証跡などに対応することができないからです。
出荷判定などでは、患者の安全性に大きく影響するため、規制当局は電子記録に関して、非常に厳しい要件を課しています。
だからと言って、EXCELの使用を今すぐ止めて、別のシステムを導入するということも事実上困難です。

それでは、いったいどのようにしてEXCELによる電子記録の信頼性を保証すれば良いのでしょうか。
本セミナービデオでは、Part11やER/ES指針にのっとった、EXCELファイルの適切な管理方法や、計算式やマクロなどのバリデーション方法などをわかりやすく解説いたします。
一方で、業務が電子化された場合、これまでの紙媒体による記録に代わって、電子記録が用いられるようになりました。
生データを電子化し、電子生データを使用する場合、あらかじめSOP等で業務（試験）毎に電子生データを定義しておかなければなりません。
なぜならば、電子生データは、何回コピーしても生データであるためです。
プロセスのいたるところで、同一の電子生データが存在することは好ましくありません。
また、電子生データは、Part11やER/ES指針に適合させるためには、「セキュリティ」「監査証跡」「バックアップ」といった要件を満たす必要があります。

いったいどのようなSOPを作成すれば良いのでしょうか。
本セミナービデオでは、電子生データを扱うSOPのサンプルを配布し、具体的な電子生データの規制要件対応方法を解説いたします。
平成24年4月1日から、コンピュータ化システム適正管理ガイドライン（新ガイドライン）が施行されました。新ガイドラインでは、CSVの実施要求とともに、ER/ES指針への準拠を求めています。
これまでGMPやGQPの分野では、ER/ES指針への対応が十分に実施されてこなかったことと思われます。
ところが、すでに新ガイドラインによる査察が開始され、電子記録・電子署名（ER/ES）に関する指摘も出されています。
GMPにおいては、特にQCラボにおいてER/ES指針対応が強く求められます。 その理由は、品質試験における分析結果は、ほぼ100%電子記録を使用しているためです。

本セミナービデオでは、まだER/ES指針対応を行っていない製薬企業のために、正しい対応方法を詳しく解説いたします。

CAPA（是正処置・予防処置）の考え方は、医薬品・医療機器業界の査察のために米国FDAが開発し、その手順は品質に関する査察規制が適用となる品質システムの中で最も重要なものとなりました。
これに伴い、CAPAに関する査察が強化されました。すなわちCAPAは、FDA査察準備の最大のポイントと言えます。
CAPAは重要な査察項目の1つとして上げられています。
CAPAを見ることで企業の製品に対する品質改善や法遵守の姿勢が見えてくることになります。
是正処置の目的は再発防止です。修正処置と是正処置は異なります。
是正処置で最も大切なことは根本的原因の発見です。根本的原因が特定できなければ問題が再発します。

また、根本的原因を個人の問題（認識不足、勘違い等）にしたり、製品固有の問題としてはなりません。
なぜならば担当者はいずれ変更されるからです。
担当者が変われば同様な問題が再発します。
是正処置では必ず仕組み（SOP）を改善しなければなりません。

CAPAを導入することにより設計・製造における不適合の発生率を確実に減少させることが出来ます。
CAPAは苦情管理、設計管理、逸脱管理、不適合品管理、内部監査、変更管理、自己点検、国内外行政当局査察などで発見されたり、指摘された問題点、課題について対応していくためのシステムです。

当局査察では必ずCAPA SOPの提示を求められます。またその記録も厳重に調査されます。
CAPAは導入すれば終わりではなく、継続的に運用することが重要です。
欧米の医薬品・医療機器業界ではCAPAの概念の導入、検討が盛んに行われています。

しかしながら、本邦においては、CAPAの情報管理が、手作業ベース（Excel、Word）で行われ、関連する資料と共に紙ファイルで保存されているため蓄積したデータの利用効率が悪く、CAPAの品質向上への効果が十分に得られないといった状況が見受けられます。
FDAの要求事項であるCAPAでは、顧客苦情のみならず生産工程等での不適合にも適切な対応が求められていますが、既存システムでは顧客苦情のみを対象にしているケースが多く見られます。
さらに自社開発を行うなどにより、21 CFR Part 11に適合していないシステムも多く存在しています。
本セミナービデオでは、初心者にもわかりやすいようにCAPAの基本から解説を行います。
またCAPAシステムを導入するにあたっての留意点について解説いたします。

医療機器業界のみならず、医薬品業界や数多くのスタートアップ企業において、医療機器ソフトウェアの開発がしのぎを削っています。
特にスマホ上のアプリなどソフトウェアを活用して治療する「デジタルセラピューティクス」（Digital Therapeutics：DTx、デジタル治療）が注目されています。
いわゆるSaMD（Software as a Medical Device）です。規制要件においては単体プログラムとも呼ばれます。
SaMDによって患者や医師にとっての治療の選択肢が増えることになります。
SaMDを開発する新興ベンチャーが増加しており、製薬企業にとっては医薬品以外の収益源になる可能性があります。

本邦において、医療機器プログラム（SaMDを含む）の開発において、2017年11月より、IEC 62304（医療機器ソフトウェア ‐ ソフトウェアライフサイクルプロセス）が実質的な規制要件となりました。
IEC 62304は、2006年5月に発行され、日本では2012年にJIS化（JIS T 2304）されました。2014年11月に施行された医薬品医療機器法第12条第2項において参照される「最新のライフサイクルモデル」です。
米国FDAにおいても2008年7月にRecognized Consensus Standardと認定されています。

IEC 62304は「医療機器ソフトウェア」の開発と保守に関するプロセスを規定しています。
日本以外でも欧州・北米・中国などにおいて医療機器申請時にIEC 62304に基づくソフトウェア開発の証拠が必要です。
つまりIEC 62304に従って「医療機器ソフトウェア」を開発しなければ、国内外においてソフトウェアを搭載した医療機器（単体プログラムを含む）を販売することができません。

しかしながら、IEC 62304は非常に難解です。具体的にどのような対応をとればよいのでしょうか。一般にプロセス規格は各社によってまちまちの解釈が行われ、手順書の内容が大きく異なってしまいます。
・IEC 62304を読んでも対応すべき内容や方法が分からない。
・IEC 62304を読んでもどこまでやるべきなのかの範囲が分からない。
・IEC 62304の詳細の内容が不明なまま文書構築を行っている。
・ISO 13485の設計開発プロセスとの関わりが分からない。
などといった疑問点が多く寄せられます。

本セミナーでは、難解なIEC 62304を分かりやすく解説します。
またIEC 62304に準拠したSOPを配布し、皆様の企業内における手順書作成をご支援いたします。

製薬企業にとって、リスクを管理することは非常に重要です。しかしながら、リスクマネジメントは難解です。
医療機器業界では、欧州が先行し、90年代からIOS-14971が制定されました。
しかしながら、医薬品業界は、2005年にICH-Q9「品質リスクマネジメントに関するガイドライン」が合意され、翌年から本邦においても施行されています。
つまり20世紀は製薬業界において品質リスクマネジメントの概念がないまま、要員の経験と勘でリスクが管理されてきました。

品質リスクマネジメントは、特定の部署だけが対応したり、手順書を作成するだけではありません。
研究開発、臨床開発、製造販売後、流通、申請、査察にいたる製品のすべてのライフサイクル全般について、すべての部署がそれぞれの手順にリスクマネジメントの概念を取り込まなければなりません。
そのためには、品質リスクマネジメントの基本的な考え方と規制当局の期待を十分に理解しなければなりません。

本セミナービデオでは、難解なリスクマネジメントを初心者にもわかりやすく解説いたします。

演者は年間10件程度のFDA査察対応を実施しています。本セミナーでは、FDA査察を全般的にまた具体的にわかりやすく解説します。

米国に医薬品・医療機器を輸出している企業は輸出実績に関わりなく、FDA査察を受ける可能性があります。
日本におけるFDA査察はどのように実施されるのでしょうか。本セミナーでは、演者のこれまで多くのFDA査察対応コンサルテーションや、実際のFDA査察に立会った経験からFDA査察対応のノウハウを惜しみなく説明いたします。

FDA査察の目的は、『粗悪な医薬品・医療機器・体外診断用医薬品の米国輸出を阻止し、米国における患者・ユーザを保護する。』ということです。したがって、企業は、自社の製品が安全で安心できるということをFDA査察官に客観的な証拠（文書）を提示して証明する必要があります。
指摘事項が何もない場合は良いのですが、指摘事項がある場合は、連邦食品医薬品化粧品法704（b）項「査察官は指摘事項を文書で製造所に提示すること」に基づいて、査察の最後の講評時（クローズアウトミーティング）に、FDA Form 483が発行されます。

クローズアウトミーティングにおいて、査察官との対話は誤解や説明の間違いを正す機会でもあります。 企業からの意見を査察官が考慮し、FDA Form 483の最終版を作成してくれますので、すでに改善した事項があれば説明すると良いでしょう。FDA Form 483には「最終的な評価はFDAコンプライアンス部門で実施されるので、FDA Form 483は査察時の指摘事項としての報告である。」と記載されています。
FDA Form 483により指摘された内容に対し、15営業日以内（必着）に改善策、スケ ジュールを盛り込んだレスポンスをFDAに送付しなければなりません。
FDAは、2009年8月発表のFederal Registerで 「FDA査察の指摘事項（FDA Form 483）への回答期限を15日以内とする。Warning Letterを速やかに出せるようにするためである。」 と通知しました。

FDAに対するレスポンスは、査察を実施した査察官宛に送付するのではなく、FDA本部に送付することに注意が必要です。指摘へのレスポンスは極めて詳細である必要はありません。また次回査察時に改善実施について確認されるので、確実に改善ができることを書くことが重要です。つまり、机上の空論のようなことは書いてはいけません。

FDA Form 483の回答が不十分であれば、Warning Letterをもらうことになってしまいます。;;
FDAは、2014年10月に「医薬品査察の遅延、拒否、制限、拒絶に相当する状況についてのガイダンス」を発行しました。つまり【査察妨害】に関するガイダンスです。

では、いったいどんな行為が【査察妨害】に相当するのでしょうか。

FDA査察においてはFDAの要求事項（21 CFR）への深い理解が求められることはもちろん、査察本番における適切な資料のスピーディーな提出も必要となります。

本セミナーでは、まずFDAの要求事項や指摘事項等などの理論面を解説し、さらに当社が経験してきた実際のFDA査察事例をもとに、FDA査察本番でとるべき対応をわかりやすく説明します。
また、来るべき査察時に使える「FDA査察対応計画書」、Form483への「回答書のサンプル」を電子ファイルにて配布いたします。