株式会社イーコンプライアンス

第1章　規制要求をふまえた不純物管理の留意事項と規格設定・分析法バリデーションの実際
はじめに
1.    原薬の不純物管理の特徴
2.    医薬品原薬の不純物に関するガイドライン
3.    不純物プロファイル
4.    原薬の規格設定
　4.1    有機不純物
　4.2    残留溶媒
　4.3    無機不純物
5.    出発物質の規格設定
　5.1    出発物質の条件
　5.2    出発物質の規格
6.    不純物の分析バリデーション
　6.1    分析法パラメータの定義及び評価方法
　6.2    原薬の分析バリデーション (純度試験) の留意点
　6.3    出発物質の分析バリデーション(純度試験)の留意点
おわりに

第2章 変更管理における不純物プロファイルによる品質管理・同等性評価
はじめに
1.  不純物
2.  ICHガイドライン
3.  不純物プロファイル
第1節　製造工程や製造設備などの変更における同等性評価の基準と手順
1.  製造管理
2.  製造工程や製造設備の変更前後での変化
3.  分析法
　3.1　分析法確立
　3.2　ICHガイドラインにおける留意事項　
4.  原薬中の不純物
　4.1　各開発段階における原薬中の不純物
　4.2　原薬規格の妥当性の検証
　4.3  ICHガイドラインにおける留意事項
5.  不純物プロファイルの同等性
　5.1　不純物プロファイルの同等性の判定
　5.2　新規不純物の出現・既知不純物の増減
6.  開発段階の不純物プロファイルの同等性判断基準
7.  市販後の不純物プロファイルの同等性判断基準
8.  不純物プロファイルの文書化

第2節 分析法変更における同等性評価の基準と手順
1.   分析法の変更
　1.1　分析法の変更
　1.2　分析法バリデーション
　1.3　分析能パラメータ
2.   試験法変更後のバリデーション
3.   改訂された試験法の同等性確認
4.   新試験法の適応
おわりに



第3章　ICH M7ガイドラインの最新動向と要求事項/適用範囲
はじめに
1.    背景
2.    ICH-M7以前の医薬品中の不純物に関するICHガイドライン
3.    ICH-M7ガイドラインの適用範囲
4.    一般原則
　4.1    対象物質とその評価
　4.2    対象物質のリスク評価と管理
5.    ハザード評価
　5.1    Ames試験、および陽性結果のフォローアップ
　5.2    定量的構造活性相関（QSAR）による不純物の変異原性評価
　5.3    不純物の分類と管理
6.    リスクの特性解析
　6.1    化合物特異的なリスク評価に基づく許容摂取量
　6.2    構造に基づくリスクレベルの緩和
　6.3    実質的な閾値の根拠が示されている変異原性不純物
　6.4    一生涯よりも短い期間の曝露に関する許容摂取量
　6.5    複数の変異原性不純物に関する許容摂取量
　6.6    例外、および柔軟的な対応
7.    ICH-M7とICH-Q3A/Bガイドラインとの関連性
8.    化合物特異的な許容摂取量の算出
　8.1    許容摂取量 (AI)と、許容1日曝露量 (PDE)の算出
　8.2    変異原性発がん化学物質（10化合物）のAI値
　8.3    非変異原性発がん物質（アニリン）のPDE値
　8.4    食品由来、もしくは内因性の発がん物質（過酸化水素）のPDE値
　8.5    その他（p-クロロアニリン、ジメチル硫酸）
おわりに

第4章  ICH M7に対応した毒性評価の考え方と具体的方法
       ～潜在不純物のハザード評価の実際～
1.    発がん性不純物にかかわる現状
2.    潜在不純物のハザード評価　～医薬品製造の実際をふまえた評価の考え方～
　2.1    評価の体制
　2.2    潜在不純物のリスト化
　2.3    情報調査　～信頼できる情報源及び調査情報を申請に利用する場合の留意事項～
　2.4    QSARソフトウェアの選択　～ソフトウェア比較及び選択時の考え方～
　2.5    QSAR評価
　2.6    Ames試験
　2.7    フォローアップ試験

第5章　安全性評価部門におけるICH M7運用：Out of Domainへの対応事例を中心に
はじめに
1    ICMM7ガイドラインに則った不純物評価の流れ
 1.1    評価対象不純物選定
 1.2    クラス分類
 1.3    ハザード評価
 1.4    (Q)SAR結果解釈
2    Out of Domain (OOD)への対応
 2.1    概略
 2.2    何故OODが生じるのか
 2.3    どのくらいの頻度でOODが生じる？
 2.4    OODを解決するアプローチ
  2.4.1    DNA反応性に寄与しない構造によるOOD結果
  2.4.2    リードアクロスの活用
  2.4.3    類似アナログを用いたリードアクロスによるODD評価(仮)
  2.4.4    メカニズムに基づいた説明
  2.4.5    2つの（Q）SARで予測不可のケース
  2.4.6    3つ目の（Q）SARモデルを用いるケース
  2.4.7    Ames試験で確認するケース
3    運用面での注意
 3.1    解析ソフトについて
 3.2    既知情報検索の評価結果の取り扱い
おわりに

第6章  (Q)SAR評価におけるエキスパートレビューの考え方と評価事例
はじめに
1.    ハザード評価について
2.    データベース及び文献検索について
3.    (Q)SAR評価について
　3.1    知識ベースの(Q)SARシステム
　3.2    統計ベースの(Q)SARシステム
4.    エキスパートレビューについて
　4.1    知識ベースの(Q)SARシステムにおけるエキスパートレビュー
　4.2    統計ベースの(Q)SARシステムにおけるエキスパートレビュー
　4.3    (Q)SAR陰性予測結果におけるエキスパートレビュー
5.    (Q)SARエキスパートレビューの事例
　5.1    事例1：(R)-2-Methyl-3-phenylpropyl hydrogen sulfate (CAS No. 1940149-68-7)
　5.2    事例2：1-Benzyl-3-hydroxyazetidine (CAS No. 54881-13-9)
　5.3    事例3：4-Bromobenzoyl chloride (CAS No. 586-75-4)
　5.4    事例4：n-Butyllithium（CAS No. 109-72-8）
　5.5    事例5：Methyl 2-amino-4-chlorobenzoate（CAS No. 5900-58-3）
　5.6    事例6：4-Fluoro-2-methoxy-5-methylaniline (CAS No. 314298-14-1)
　5.7    事例7：2-Hydroxy-2H-pyran-5-one (CAS No. 35436-57-8)
　5.8    事例8：3-(2-Ethylidenehydrazinyl)-N,N-dimethylpropanamide (CAS No. 112858-31-8)
おわりに 

第7章 CMC部門におけるICH M7運用：開発品アセスメントと管理例，試験方法の設定例
はじめに
1.    ICH M7において特に本章に関連のある事項の概要
　1.1    評価する範囲
　1.2    分解生成物の管理に関連するガイドライン
　1.3    ICH M7における変異原性分解生成物の管理
　1.4    ICH M7に関連する最近の取り組み
2.    変異原性不純物の評価と管理の手順の設定例
　2.1    管理手順の適用範囲
　2.2    変異原性不純物のリスク評価と管理の手順概略
　2.3    運用の詳細手順
3.    管理の対応例
　3.1    分解生成物 ～管理のための分解経路の理解及び対応例～
　3.2    その他の試験方法開発 ～自社で試験法を開発した変異原性不純物及び分析手法～
4.    照会事例及び関連情報
おわりに

第8章　CMC部門におけるICH M7運用：不純物管理オプションとパージファクター
はじめに
1.    製造工程に由来する（潜在的）変異原性不純物の管理
　1.1　オプション1による管理
　1.2　オプション2による管理
　1.3　オプション3による管理
　1.4　オプション4による管理
2.    管理オプションとパージファクター
　2.1　実測によるパージファクター
　2.2　パージファクターの推定
3.    パージファクターに基づく管理オプションの選択
4.    パージファクターのさらなる応用と発展
おわりに



第9章　E/L不純物の安全性評価の考え方
1.    不純物の毒性評価法
2.    TTCの基本概念
  2.1　遺伝毒性発がん性物質のTTC
  2.2　非発がん性影響に対するTTC
3.    浸出物管理へのTTCの適用
4.    今後の課題

第10章  分析の観点からみたE＆L試験の実際・実施例
　はじめに
1.　E＆L実施の流れ
2.　前処理方法
3.　機器分析
4.　分析事例
　4.1　HS-GC/MS分析
　4.2　GC/MS分析
　4.3　LC/MS分析
おわりに
 
第11章　抗体医薬品におけるシングルユース製品の抽出物/浸出物評価
　はじめに
1.　シングルユース技術
　1.1　シングルユース市場の拡大
　1.2　シングルユース技術のメリットとデメリット
　　1.2.1　シングルユース技術のメリット
　　1.2.2　シングルユース技術のデメリット
2.　シングルユース・コンポーネント及びシステムによる抗体医薬製造のポイント
　2.1　ボールルームコンセプト
　2.2　設備化のポイント
　2.3　培養槽
　2.4　サンプリング時のシングルユース・コンポーネント
　2.5　精製工程のシングルユースシステム
3.　抽出物/浸出物（E＆L）
　3.1　抽出物/浸出物（E＆L）とは
　3.2　Extractables＆Leachables（E＆L）の評価
　　3.2.1　リスクアセスメント
　　3.2.2　Leachables評価
　　　3.2.2.1　CROの選定
　　　3.2.2.2　CRO委託の注意点
　　　3.2.2.3　CRO委託の注意点　ロット選定と結果評価
　おわりに
 
 

第12章　ICH Q3Dを巡る国内外の動向
1.　ICH Q3Dの経緯と最近の動き
2.　我が国におけるQ3Dを巡る動き
　2.1　ICH Q3Dの我が国での規制への取り込み
　2.2　新製剤以外への適用に向けた日本薬局方へのQ3Dの取り込み
　　2.2.1　2.66 元素不純物試験法
　　2.2.2　参考情報「製剤中の元素不純物の管理」
3.　ヨーロッパの状況
　3.1　ヨーロッパのQ3Dガイドラインの規制への取り込みにおける対応
　　3.1.1　Elemental impurities in marketed products. Recommendations for implementation概要
　　3.1.2　Implementation strategy of ICH Q3D guidelineの概要
　3.2　欧州薬局方（Ph. Eur.）の状況
4.　米国の現状
　4.1　FDAの対応
　4.2　米国薬局方の状況
　　4.2.1　一般試験法<232> Elemental Impurities－Limits
　　4.2.2　一般試験法<233> Elemental Impurities－Procedures
　おわりに
 
第13章　ICH Q3Dに対応する元素不純物分析と試験法設定・バリデーションデータ取得
　はじめに
1.　元素不純物及びバリデーションに関するガイドラインと一般試験法
2.　元素不純物分析のバリデーション
　2.1　三薬局方の元素不純物試験法概要
　2.2　定量試験のバリデーション
　　2.2.1　特異性
　　2.2.2　直線性・範囲
　　2.2.3　真度
　　2.2.4　精度
　　　（1）併行精度
　　　（2） 室内再現精度
　　2.2.5　検出限界・定量限界
　　2.2.6　頑健性
　2.3　限度試験のバリデーション
　2.4　システム適合性試験
3.　バリデーションデータ取得の実践と応用
　3.1　特異性の評価方法
　3.2　直線性・範囲・真度・定量限界の濃度設定
　3.3　その他の応用例
4.　無機元素の分析法概論
　4.1　代表的な測定手法
　　4.1.1　蛍光X線分析法（XRF）
　　4.1.2　原子吸光分析法（AAS，GF-AAS）
　　4.1.3　誘導結合プラズマ発光分光分析法（ICP-OES）
　　4.1.4　誘導結合プラズマ質量分析法（ICP-MS）
　4.2　溶液化の前処理方法
5.　医薬品の元素不純物分析
　5.1　マイクロ波酸分解法
　5.2　ICP-MS測定上の留意点
　　5.2.1　多原子イオン干渉
　　5.2.2　有機溶媒直接導入
　　5.2.3　内標準元素
　5.3　Q3Dガイドライン対象元素で注意すべき元素の分析例
　おわりに

第14章　ICH Q3Dをふまえた元素不純物の管理戦略と運用の実際
～トレーニングマテリアルをふまえた具体的なリスクアセスメントと管理戦略～
　はじめに
1.　リスクアセスメントの事前確認
　1.1　ガイドラインの適用範囲
　1.2　対象元素の分類
2.　リスクアセスメント
　2.1　リスクの特定
　2.2　リスクアセスメントのアプローチ
　　2.2.1　製剤アプローチ
　　　2.2.1.1　製剤
　　　2.2.1.2　容器施栓系（Container Closure System：CCS）
　　2.2.2　構成成分アプローチ
　　　2.2.2.1　原薬（Drug Substance）
　　　2.2.2.2　添加剤（Excipients）
　　　2.2.2.3　製造設備・機器（Manufacturing equipment）
　　　2.2.2.4　ユーティリティ（Utilities）
　　　2.2.2.5　容器施栓系（Container Closure Systems：CCS）
3.　リスクアセスメントの評価及びまとめ
　3.1　リスクアセスメントの評価
　3.2　PDE値から濃度限界値への換算
　　3.2.1　4種類の換算方法（オプション）
　　3.2.2　オプション1
　　3.2.3　オプション2a
　　3.2.4　オプション2b
　　3.2.5　オプション3
　3.3　リスクアセスメントのまとめ：結果の概括及び文書化
4.　管理戦略とライフサイクルマネジメント
　4.1　管理
　　4.1.1　元素不純物がリスクアセスメントから除外されるもの
　　4.1.2　元素不純物が管理閾値未満の場合
　　4.1.3　元素不純物が管理閾値を超えるが，PDE値以下の場合
　　4.1.4　元素不純物がPDE値を超える場合
　4.2　ライフサイクルマネジメント
　おわりに
 
  第15章　企業における不純物対応の実際【抗体医薬品】
はじめに
1.　細胞株工程
1.1　細胞株工程の不純物
1.1.1　細胞株工程に由来した不純物
1.1.2　目的物質（抗体）に由来した不純物
1.2　細胞株工程の不純物管理
1.2.1　ウイルス・マイコプラズマ試験
1.2.2　遺伝子解析
1.3　細胞株安定性試験
2.　培養工程
2.1　培養工程の不純物
2.1.1　培地由来不純物
2.1.1.1　抗生物質
2.1.1.2　消泡剤
2.1.2　抗体産生細胞由来の不純物
2.1.3　培養工程の混入汚染物質
2.1.4　目的タンパク質の変性
2.2　培養工程の不純物管理
2.2.1　生存率
2.2.2　消泡剤
2.2.3　凝集体
3.　精製工程
3.1　精製工程の不純物
3.1.1　DNA
3.1.2　宿主由来タンパク質
3.1.3　プロテインA
3.1.4　凝集体
3.1.5　ウイルス
3.2　精製工程の不純物管理
3.2.1　クロマトグラフィー
3.2.2　ウイルス
4.　原材料・環境
4.1　環境由来の混入汚染物質
4.2　元素不純物
4.3　Extractables（抽出物）/Leachables（浸出物）（E＆L）
　まとめ

第16章　核酸医薬品における不純物管理戦略の考え方・最新動向
はじめに
1.　核酸医薬品における品質関連の規制整備の状況
2.　品質関連ICHガイドラインと核酸医薬品への適用
2.1　原薬中の不純物
2.2　原薬ならびに製剤の安定性
2.3　製造工程の変更に伴う同等性/同質性の評価
2.4　出発物質の管理
2.5　核酸医薬品の有効成分の規格及び試験方法
2.6　オリゴヌクレオチド原薬の品質管理
3.　オリゴヌクレオチド原薬の製造工程
3.1　固相合成～切り出し工程
3.2　精製～凍結乾燥工程
4.　核酸医薬品における不純物の分類
4.1　出発物質に含まれる不純物 ～提唱されるクラス分けと留意事項～
4.2　オリゴヌクレオチド原薬由来の不純物
4.2.1　核酸医薬品に含まれる原薬由来の不純物の一例
4.2.2　リン酸結合構造に由来する不純物
4.2.3　塩基構造に由来する不純物
4.2.4　オリゴヌクレオチド鎖長に由来する不純物
5.　核酸医薬品における不純物の管理戦略
5.1　オリゴヌクレオチド原薬の分析法の開発
5.2　オリゴヌクレオチド原薬に関連する閾値の考え方
5.3　不純物生成に関係する重要工程の理解
5.4　ICH Qカルテットに基づく不純物管理
5.5　オリゴヌクレオチド製造プロセス最適化に関連する検討項目例
おわりに

第6部　本邦における不純物管理の考え方とCMC申請

第17章　不純物関連の照会事項例と望まれる対応
はじめに
1.　不純物の規格値に係る照会事項例
2.　不純物の分析方法に係る照会事項例
3.　不純物の安全性に係る照会事項例
4.　不純物の製造工程における挙動に係る照会事項例
5.　不純物の管理戦略に係る照会事項例
6.　不純物の安定性に係る照会事項例
7.　ICH Q3D関連の照会事項例
8.　ICH M7関連の照会事項例
おわりに

第18章　不純物におけるCTD-Q作成時の留意事項と記載例
はじめに
1.　CTD-Q及び不純物に関連するガイドラインについて
2.　原薬の不純物のセクションに記載する内容について
3.　不純物のセクションの記載例
3.1　有機不純物
3.1.1　潜在的な有機不純物のハザード評価
3.1.2　（潜在的）変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
3.1.2.1　許容限度値及び判定基準
3.1.2.2　（潜在的）変異原性不純物の試験結果
3.1.2.3　（潜在的）変異原性不純物の管理戦略
3.1.2.3.1　（潜在的）変異原性不純物の管理戦略を支持するデータ
3.1.2.3.2　CP-6（出発物質，対掌体を含む）の管理戦略
3.1.2.3.3　CP-3，CP-4及びCP-5（各々の対掌体を含む）の管理戦略
3.1.2.3.4　ジアステレオマー（CP-6-D1及びCP-6-D2）の管理戦略
3.1.2.3.5　（潜在的）変異原性不純物の合計の管理戦略
3.1.3　類縁物質
3.1.3.1　類縁物質の試験結果
3.1.3.2　類縁物質の管理戦略
3.1.3.2.1　CP-8の管理戦略
3.1.3.2.2　CP-9-1（エチル類縁体）の管理戦略
3.1.3.2.3　CP-9-2の管理戦略
3.1.3.2.4　CP-9-3の管理戦略
3.1.4　光学異性体
3.1.4.1　対掌体（エナンチオマー，CP-9-E）の管理戦略を支持するデータ
3.1.4.2　ジアステレオマー（CP-9-D1）の管理戦略を支持するデータ
3.1.4.3　ジアステレオマー（CP-9-D2）の管理戦略を支持するデータ
3.1.4.4　キラル管理戦略の分析的証明
3.1.4.5　不純物の挙動実験
3.1.4.6　光学異性体の試験結果
3.1.4.7　光学異性体の管理戦略
3.2　残留溶媒
3.2.1　サクラミル原薬に混入する可能性のある溶媒の特定
3.2.2　残留溶媒の試験結果
3.2.3　残留溶媒の管理戦略
3.3　無機不純物
3.3.1　サクラミル原薬の元素不純物の潜在的な期限
3.3.2　潜在的元素不純物の特定
3.3.3　元素不純物のリスクアセスメント
3.3.3.1　元素不純物の試験結果
3.3.3.2　元素不純物のリスクアセスメントの結果
3.3.4　元素不純物の管理戦略
　おわりに

---

＜付録（PDF)＞【ebook版のみ】
※JEMS主催サイエンス日本環境変異原学会第49回大会スポンサーセッション「ICH M7変異原性/Q3D元素不純物・E&L試験等】出版記念セミナー」での使用スライド(PDF資料）となります

1. ICHM7品質関連Q&A　担当：小松一聖（塩野義製薬）
Q. ICH M7 Q&A Step 2 [品質関連]の質問まとめ（※本項目内：一問一答形式）
・半合成原薬は適用範囲に入るか?
・市販製品の臨床使用に対する変更のうち，臨床用量の著しい増量が意味するところは何か?
・管理オプション4 – どのような時に用いるのが適切か?
・管理オプション4 – 推定のパージファクターを用いてオプション4により分析試験なしとすることを主張する場合に推奨される要素
・製造工程の最後に持ち込まれたり形成したりする不純物の管理に対する検討事項
・どのような時に定期的検証試験が許容されるか?
・不純物のレベルが複数のバッチで一貫して<30% TTC である場合に，試験なしとすることを正当化可能か?
・管理オプション3及び4を支持するデータの実験に推奨されるバッチスケール
Q. パージファクターを用いて評価する際の例
Q. 構造未知不純物の毒性評価をどう考えるべきか
Q. 原薬出発物質以前の工程をどこまで評価するか

2. ハザード評価、エキスパートジャッジ関連Q&A　担当：長遠裕介（富士フイルム）
Q. 評価する不純物が塩構造の場合，フリー体で評価すべきか？
Q. 塩構造の場合とフリー体の場合でin silico評価及びAmes試験結果は反する事があるのか？
Q. (Q)SARでUnknownの構造がある場合，どのように評価を実施するべきか？
Q. ICH M7 Q&A (6.2)：同一の手法を用いた追加のバリデーション済み(Q)SAR結果とは？
Q. エキスパートレビューの具体例，判断事例

3. ニトロソ化合物を含むCoC不純物への対応関連Q&A 　担当：広瀬明彦（国立衛研）
Q. CoC化合物、特にニトロソ化合物の潜在的混入に関する対応について知りたい。
Q. ケースバイケースとあるが、TD50から外挿したAIが認められるか否か、LTLがCoCでも使用可能か否か
Q. M7中に示されている各閾値や許容摂取量の設定経緯（どのようにこの数値が導き出され設定されるに至ったのか）が知りたい

4. ジェネリック医薬品における不純物評価関連Q&A　 担当：四方田千佳子（神戸薬科大）
Q. 後発品を開発する際in silicoによる評価において、EPやUSP記載の不純物を評価すべきか。
Q. 後発医薬品メーカーは原薬メーカーとどのように情報共有をすすめていけばよいか。