適格性評価とプロセスバリデーション（DQ/IQ/OQ/PQ）

「うちは全数検査をしているので、この工程にバリデーションは要らないですよね」ーー製造の現場でしばしば投げかけられる質問だ。だが、全数検査ができるという事実だけで、バリデーションは不要とは判断できない。その検査で工程の結果を十分に確認できるのか、残るリスクを許容水準まで管理できるのか。

そこまで評価しなければ答えは出ない。この一言のずれに、バリデーションの本質が隠れている。プロセスバリデーションとは、あらかじめ定めた条件下で工程を運転したとき、求められる品質の製品を恒常的に製造できることを、客観的な証拠によって実証し文書化する活動である。

一度の確認で完結するものではなく、工程設計、商業生産開始時の評価、日常生産中の継続的な確認までを含むライフサイクル活動として捉える必要がある。そのプロセスバリデーションに先立つのが、設備・装置・システムの適格性評価だ。設計が目的用途に適しているかを確認するDQ（設計時適格性評価）、正しく据え付けられたかを確認するIQ（据付時適格性評価）、想定する運転範囲で意図どおり作動するかを確認するOQ（運転時適格性評価）、そして承認された工程方法および製品規格に基づき効果的かつ再現性よく機能するかを確認するPQ（性能適格性評価）。

ここで一つ、実務で誤解の多い点を押さえておきたい。日本の医薬品GMPのバリデーション指針では、DQ〜PQは「適格性評価」に位置付けられており、プロセスバリデーションの三段階ではない。指針は、プロセスバリデーションを開始する前までに使用する設備等の適格性評価を済ませることを求めている。

FDAのライフサイクルモデルの三段階も、Process Design／Process Qualification／Continued Process Verificationであって、IQ・OQ・PQではない。一方、医療機器向けの旧GHTFガイダンスはプロセスバリデーション活動をIQ・OQ・PQのフェーズとして説明している。どちらかが間違いなのではなく、枠組みが違う。医薬品GMPと医療機器QMSの用語を混ぜて語らないことが肝心である。

進め方も、絶対の直列ではない。通常はDQ→IQ→OQ→PQと段階的に進め、原則として前段階の適格性を確認してから次へ進む。ただし設備の複雑性に応じて正当な根拠があればIQとOQをIOQとして統合できるし、PQをOQやプロセスバリデーションと組み合わせる場合もある。土台を確認せずに先を急げば手戻りが待っているのは事実だが「必ず倒れる」と決めつけるのも実務からは離れる。

筆者はしばしばベリフィケーション（検証）とバリデーションの違いを「過去形と未来形」と説明する。実は分かりやすいが、規制用語としては成立しない。ベリフィケーションは出来上がった製品を測ることに限られず、工程パラメータ、設備の据付、設計出力に対しても行われる。

バリデーションもまた、既に得られたデータを評価して結論を出す活動である。正確には、ベリフィケーションは「規定した要求事項が満たされたことを客観的証拠によって確認する活動」、プロセスバリデーションは「工程が定めた条件下で要求品質を満たす結果を一貫して生み出せることを実証する活動」だ。両者は対立せず、代替関係でもない。

だから「バリデーションを実施したので日常の工程監視や検査は省略できる」という発想は誤りである。FDAの査察ガイドも、工程がバリデートされているからといって工程の監視・管理に用いるベリフィケーション活動が不要になるわけではないとしている。

では、どういう工程でバリデーションが決定的になるのか。工程の結果を後続の検査や測定だけでは十分に確認できない場合である。滅菌がその典型だ。

最終製品の無菌試験は、バッチを代表し汚染リスクの高い部分を含むよう選定した試料に対して行うもので、そもそも全数試験ではない。仮に全数を確かめようとすれば開封して培養するほかなく、確かめた製品は出荷できない。EU GMP Annex 1も、モニタリングや試験だけでは無菌性を保証できず、最終製品の無菌試験は一連の重要管理手段の最後に位置付けられるもので、設計・手順・バリデーション条件から外れた製品の無菌性を保証する手段にはならないと明記している。

だから設備、工程条件、環境、作業方法、モニタリングを組み合わせて無菌性を作り込む。溶着や接着、無菌バリアのシールも同じ論理で考える。ただし「溶着だから必ずバリデーション」ではない。

接合強度や完全性の確認に破壊試験を要し、非破壊検査だけではリスクを十分に管理できない場合に、工程バリデーションが重要になる。判断するのは工程名ではなく、検証能力とリスクだ。Annex 1が、シール完全性に影響する重要パラメータの評価・管理・監視を求めつつ、100%完全性試験を行う場合にもバリデートされた試験方法を使うよう定めているとおり、検査と工程バリデーションは排他的な関係にない。

バリデーションは、実施して終わりでもない。設備を更新した、原材料や供給者を変えた、バッチサイズを大きく変えたーーそのときは、変更が品質およびバリデートされた状態に及ぼす影響を評価する。ただし、すべての変更を一律に再バリデーションするわけではない。

品質リスクと影響評価に基づいて、追加の検証、再適格性評価、再バリデーションのいずれがどの範囲で必要かを決める。あわせて、通常生産中のデータを継続的に監視し、工程が管理された状態にあることを確認し続ける。バリデーションは、書類を揃える儀式ではない。

将来の全製品が必ず適合すると約束する魔法でもない。「設定した条件を守れば、要求品質を満たす製品を一貫して製造できる」という科学的根拠を構築し、その状態が維持されていることを確認し続ける活動である。検査とバリデーションを対立させるのではなく、工程設計、適格性評価、プロセスバリデーション、日常監視、製品試験を組み合わせて品質を保証するーーここを腹落ちさせることが、すべての出発点である。

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